국소 분절성 사구체 경화증의 리툭시맙 치료

국소 분절 사구체 경화증(FSGS)은 수년간의 연구에도 불구하고 수수께끼 같은 질병으로 남아 있습니다. 특히 결과가 더 나쁜 경향이 있는 아프리카계 미국인에서 최근에 FSGS 발생률이 증가했습니다. FSGS를 위해 이식된 환자의 약 30%에서 질병이 재발하고 종종 중증 신증후군 및 가속화된 이식편 손실을 초래합니다. FSGS는 소아 특발성 신증후군 사례의 10-20%, 성인 사례의 35%를 차지하는 신질환의 흔한 원인이다. 대부분의 경우는 현재 치료에 불응하여 말기 신장 질환으로 궁극적인 진행을 초래합니다. 전반적으로 FSGS는 말기 신장 질환의 소아 사례의 약 15% 및 성인 사례의 5%를 차지합니다. 빈번한 이식 후 재발로 인해 FSGS의 이환율과 사망률이 증가합니다. 따라서 FSGS는 사회에 큰 비용이 들고 개별 환자에게는 장기적인 이환율과 관련된 질병입니다. 영구적인 관해와 역장기 손상을 유도할 수 있는 치료법은 이러한 비용을 줄여 사회에 크게 기여할 것입니다. 순환 투과성 인자(PF, Savin Factor)는 재발성 질환의 발병기전의 중심으로 의심되어 왔지만 그 정체를 식별하기 어려웠습니다. 분자량은 30~100kDa인 것으로 보고되었습니다. PF가 단백질 A 컬럼에 부착하는 것으로 보고되었고 그러한 컬럼이 FSGS 치료의 일부가 될 수 있지만, 이 분자량은 PF가 온전한 항체가 되는 것을 배제할 것입니다. 면역억제제는 부분적이기는 하지만 효능을 입증하는 유일한 치료법이었으며, 이는 FSGS의 적어도 일부 사례가 면역 매개임을 시사합니다. 고용량 스테로이드가 FSGS의 첫 번째 치료법인 반면, 사이클로스포린은 무작위 시험에서 효과적이었고 스테로이드 내성 FSGS에 사용되었지만 상당한 독성과 관련이 있습니다. 사이클로스포린이 실패하면 사이클로포스파미드, 혈장교환술, 단백질 A 면역흡수, 가장 최근에는 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)이 다양한 효능으로 사용되었습니다.

주로 림프종 치료에 사용되는 리툭시맙은 이식 후 림프종 치료의 1차 치료제가 되었습니다. 그러나 주로 T 세포 매개로 생각되는 류마티스 관절염과 주로 B 세포 매개로 생각되는 면역성 혈소판 감소증 자반병과 같은 질병을 포함하여 다양한 자가 면역 질환을 치료하기 위해 증가된 빈도로 사용되었습니다. 면역 관용 네트워크(Immune Tolerance Network)에서 실시하는 시험에서 ANCA 양성 혈관염은 리툭시맙으로 치료되고 있으며 리툭시맙의 짧은 과정이 이 자가면역 질환에 대한 내성으로 이어지는 것으로 보입니다. 효능이 있는 다양한 자가면역 질환에서 리툭시맙의 작용 기전은 순환하는 자가항체의 제거, B 세포 생산 사이토카인의 제거 또는 B 세포에 의해 제공되는 항원 제시의 방해로 인해 발생하는 것으로 다양하게 제안되었습니다.

우리는 최근에 MMF, 스테로이드, 장기 혈장분리반출법 및 tacrolimus에서 cyclosporine으로의 전환에 반응하지 못한 소아에서 이식 직후 FSGS 재발 사례를 경험했습니다. 그러나 FSGS 관련 단백뇨는 6회 용량의 리툭시맙으로 이식 후 림프종을 치료한 후 약 6개월에 완전히 해결되었습니다. PTLD를 rituximab으로 치료한 후에도 해결된 유사한 사례가 최근 보고되었습니다. 사이클로스포린과 MMF의 작용 기전은 FSGS에서 알려지지 않았지만 두 약물 모두 B 세포에 대해 활성이 있는 것으로 나타났습니다. B 세포 특이적 제제로 치료한 후 이들 2개의 최근 사례에서 나타난 반응은 적어도 일부 FSGS 사례가 B 세포가 중심 역할을 하는 자가면역 메카니즘을 갖는다는 가설로 이어진다. 우리는 리툭시맙으로 재발성 또는 원발성 지속성 FSGS 환자를 치료함으로써 이 가설을 테스트할 것을 제안합니다.

이 연구는 단일 센터, 단일 암, 파일럿 시험이 될 것입니다. 연구는 clintrials.gov에 등록되므로 외부 의사로부터 피험자를 추천받을 수 있습니다. 그러나 모든 치료는 GCRC의 IU에서 이루어집니다. 포함/제외 기준을 충족하고 동의서에 서명한 후 PF 수준에 대한 혈청 및 B 세포 유세포 분석을 위한 혈액을 채취합니다. 리툭시맙(375mg/m2)은 주입 반응을 처리할 수 있는 시설에서 현재 포장 라벨에 따라 정맥 주사로 투여됩니다. 피험자는 디펜히드라민과 아세트아미노펜을 미리 투여받게 됩니다. Solu-Medrol, 1.5mg/kg은 리툭시맙의 첫 투여 1시간 전에 투여됩니다. 리툭시맙의 3회 후속 용량은 매주 간격으로 제공됩니다. 연구 방문은 그 후 6개월 동안 매월 실시되고 그 다음에는 3개월마다 실시되며 이때 안전성 평가가 이루어집니다. 효능은 첫 번째 AM Uprotein/C 비율을 모니터링하여 결정됩니다. 유세포 분석, PF 인자, 소변 단백체학 및 CBC, 화학, 전해질, 혈청 면역글로불린을 포함한 일반 혈액 검사도 수행됩니다. 두 번째 해에는 3개월마다 과목을 따랐습니다. 1차 종점은 다음의 Up/C 비율로 정의되는 단백뇨의 해소입니다.