Rituximab behandling av fokal segmentell glomeruloskleros

Fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS) förblir en gåtfull sjukdom trots många års studier. Det har nyligen funnits en ökad förekomst av FSGS, särskilt hos afroamerikaner hos vilka resultatet tenderar att bli sämre. Hos cirka 30 % av patienterna som transplanterats för FSGS återkommer sjukdomen och resulterar ofta i allvarligt nefrotiskt syndrom och accelererad transplantatförlust. FSGS är en vanlig orsak till nefrotisk sjukdom och står för 10-20 % av fallen av idiopatiskt nefrotiskt syndrom hos barn och 35 % av fallen hos vuxna. De flesta fall är motståndskraftiga mot nuvarande terapi vilket resulterar i den ultimata progressionen till slutstadiet av njursjukdom. Totalt sett står FSGS för cirka 15 % av pediatriska och 5 % av vuxna fall av njursjukdom i slutstadiet. Med det frekventa återfallet efter transplantation ökar morbiditeten och mortaliteten av FSGS. FSGS är alltså en sjukdom som är förknippad med en stor kostnad för samhället och långvarig sjuklighet för den enskilda patienten. En behandling som kan inducera permanent remission och vända organskador skulle ge ett stort bidrag till samhället genom att minska dessa kostnader. En cirkulerande permeabilitetsfaktor (PF, Savin Factor) har misstänkts vara central för patogenesen av återkommande sjukdom men dess identitet har varit svår att urskilja. Molekylvikten har rapporterats vara mellan 30 och 100 kDa. Även om PF har rapporterats vidhäfta till protein A-kolonner och sådana kolonner kan vara en del av behandlingen av FSGS, skulle denna molekylvikt utesluta att PF är en intakt antikropp. Immunsuppressiva medel har varit den enda terapin som visar effekt, om än partiell, vilket tyder på att åtminstone vissa fall av FSGS är immunmedierade. Medan högdossteroider är den första behandlingslinjen för FSGS, har ciklosporin varit effektivt i randomiserade studier och har använts för steroidresistent FSGS men är förknippat med betydande toxicitet. Om cyklosporin misslyckas har cyklofosfamid, plasmaferes, protein A-immunabsorption och senast mykofenolatmofetil (MMF) använts med varierande effekt.

Rituximab, främst indicerat för behandling av lymfom, har blivit ett förstahandsmedel vid behandling av lymfom efter transplantation. Emellertid har det använts med ökad frekvens för att behandla olika autoimmuna sjukdomar inklusive sådana som reumatoid artrit som har ansetts vara primärt T-cellsmedierad och andra såsom immuntrombocytopeni purpura som har ansetts vara primärt B-cellsmedierad. I en studie som genomförs av Immune Tolerance Network behandlas ANCA-positiv vaskulit med rituximab och det verkar som om en kort kur med rituximab leder till tolerans för denna autoimmuna sjukdom. Rituximabs verkningsmekanism i de olika autoimmuna sjukdomar som har effekt har på olika sätt föreslagits vara resultatet av eliminering av antingen cirkulerande autoantikroppar, genom eliminering av B-cellsproducerade cytokiner eller genom störning av antigenpresentationen som tillhandahålls av B-celler.

Vi har nyligen haft ett fall av recidiv av FSGS omedelbart efter transplantation hos ett barn som inte svarat på MMF, steroider, långvarig plasmaferes och omvandling från takrolimus till ciklosporin. Den FSGS-associerade proteinurin försvann dock helt cirka 6 månader efter behandling av posttransplantationslymfom med 6 doser rituximab. Ett liknande fall som också löste sig efter behandling av PTLD med rituximab rapporterades nyligen. Medan verkningsmekanismen för både ciklosporin och MMF är okänd i FSGS, har båda läkemedlen visats ha aktivitet mot B-celler. Responsen som ses i dessa två senaste fall efter behandling med ett B-cellsspecifikt medel leder till hypotesen att åtminstone vissa fall av FSGS har en autoimmun mekanism där B-celler spelar en central roll. Vi föreslår att testa denna hypotes genom behandling av patienter med återkommande eller primärt ihållande FSGS med rituximab.

Denna studie kommer att vara ett pilotförsök med ett enda center, enarmigt. Eftersom studien kommer att registreras på clintrials.gov kan försökspersoner remitteras från externa läkare. All behandling kommer dock att göras vid IU i GCRC. Efter att ha uppfyllt inklusions-/exkluderingskriterier och undertecknat samtycke kommer serum för PF-nivåer och blod för B-cellsflödescytometri att erhållas. Rituximab (375 mg/m2) kommer att administreras intravenöst enligt gällande förpackningsetikett i en anläggning som kan hantera infusionsreaktioner. Försökspersoner skulle fördoseras med difenhydramin och paracetamol. Solu-Medrol, 1,5 mg/kg skulle doseras 1 timme före den första dosen av rituximab. Tre efterföljande doser rituximab kommer att ges med veckointervall. Studiebesök kommer sedan att genomföras månadsvis därefter under de 6 månaderna och därefter var 3:e månad, då kommer säkerhetsbedömningar att göras. Effekten kommer att bestämmas genom att övervaka det första AM Uprotein/C-förhållandet. Flödescytometri, PF-faktor, urinproteomik och allmänt blodarbete inklusive CBC, kemi, elektrolyter, serumimmunoglobulin kommer också att utföras. Under det andra året skulle ämnen följas var tredje månad. Den primära endpointen kommer att vara upplösning av proteinuri definierad som ett Up/C-förhållande på