Rituximab-Behandlung von fokaler segmentaler Glomerulosklerose

Die fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS) bleibt trotz langjähriger Studien eine rätselhafte Krankheit. In jüngster Zeit ist eine erhöhte Inzidenz von FSGS aufgetreten, insbesondere bei Afroamerikanern, bei denen das Ergebnis tendenziell schlechter ist. Bei etwa 30 % der Patienten, die wegen FSGS transplantiert wurden, tritt die Krankheit wieder auf und führt häufig zu einem schweren nephrotischen Syndrom und einem beschleunigten Transplantatverlust. FSGS ist eine häufige Ursache nephrotischer Erkrankungen, die 10-20 % der Fälle des idiopathischen nephrotischen Syndroms bei Kindern und 35 % der Fälle bei Erwachsenen ausmacht. Die meisten Fälle sind gegenüber der aktuellen Therapie refraktär, was letztendlich zu einer Progression zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führt. Insgesamt macht FSGS etwa 15 % der pädiatrischen und 5 % der erwachsenen Fälle von Nierenerkrankungen im Endstadium aus. Mit dem häufigen Wiederauftreten nach der Transplantation wird die Morbidität und Mortalität von FSGS erhöht. Somit ist FSGS eine Krankheit, die mit großen Kosten für die Gesellschaft und langfristiger Morbidität für den einzelnen Patienten verbunden ist. Eine Behandlung, die eine dauerhafte Remission herbeiführen und Organschäden rückgängig machen könnte, würde durch die Reduzierung dieser Kosten einen großen Beitrag für die Gesellschaft leisten. Ein zirkulierender Permeabilitätsfaktor (PF, Savin-Faktor) wurde als zentral für die Pathogenese wiederkehrender Erkrankungen vermutet, aber seine Identität war schwer zu erkennen. Es wurde berichtet, dass das Molekulargewicht zwischen 30 und 100 kDa liegt. Obwohl berichtet wurde, dass PF an Protein-A-Säulen haftet und solche Säulen Teil der Behandlung von FSGS sein können, würde dieses Molekulargewicht ausschließen, dass PF ein intakter Antikörper ist. Immunsuppressiva waren die einzige Therapie, die Wirksamkeit zeigte, wenn auch teilweise, was darauf hindeutet, dass zumindest einige Fälle von FSGS immunvermittelt sind. Während hochdosierte Steroide die erste Behandlungslinie für FSGS sind, war Cyclosporin in randomisierten Studien wirksam und wurde bei steroidresistentem FSGS verwendet, ist jedoch mit erheblicher Toxizität verbunden. Wenn Ciclosporin versagt, wurden Cyclophosphamid, Plasmapherese, Protein-A-Immunabsorption und zuletzt Mycophenolatmofetil (MMF) mit unterschiedlicher Wirksamkeit eingesetzt.

Rituximab, das hauptsächlich zur Behandlung von Lymphomen indiziert ist, hat sich zu einem Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung von Lymphomen nach einer Transplantation entwickelt. Es wurde jedoch mit zunehmender Häufigkeit zur Behandlung verschiedener Autoimmunkrankheiten verwendet, darunter solche wie rheumatoide Arthritis, von denen angenommen wurde, dass sie hauptsächlich durch T-Zellen vermittelt werden, und andere wie Immunthrombozytopenie purpura, von denen angenommen wird, dass sie hauptsächlich durch B-Zellen vermittelt werden. In einer vom Immune Tolerance Network durchgeführten Studie wird eine ANCA-positive Vaskulitis mit Rituximab behandelt, und es scheint, dass eine kurze Behandlung mit Rituximab zu einer Toleranz bei dieser Autoimmunerkrankung führt. Der Wirkungsmechanismus von Rituximab bei den verschiedenen Autoimmunkrankheiten, bei denen es wirksam ist, wurde verschiedentlich als Folge der Eliminierung zirkulierender Autoantikörper, der Eliminierung von B-Zellen-produzierten Zytokinen oder der Störung der Antigenpräsentation durch B-Zellen vermutet.

Wir hatten kürzlich einen Fall von FSGS unmittelbar nach der Transplantation bei einem Kind, das auf MMF, Steroide, langfristige Plasmapherese und Umstellung von Tacrolimus auf Ciclosporin nicht ansprach. Die FSGS-assoziierte Proteinurie verschwand jedoch etwa 6 Monate nach der Behandlung des posttransplantierten Lymphoms mit 6 Dosen Rituximab vollständig. Kürzlich wurde über einen ähnlichen Fall berichtet, der ebenfalls nach der Behandlung von PTLD mit Rituximab verschwand. Während der Wirkungsmechanismus sowohl von Cyclosporin als auch von MMF bei FSGS unbekannt ist, wurde gezeigt, dass beide Arzneimittel eine Aktivität gegen B-Zellen aufweisen. Die Reaktion, die in diesen beiden jüngsten Fällen nach der Behandlung mit einem B-Zell-spezifischen Mittel beobachtet wurde, führt zu der Hypothese, dass zumindest einige Fälle von FSGS einen Autoimmunmechanismus haben, bei dem B-Zellen eine zentrale Rolle spielen. Wir schlagen vor, diese Hypothese durch die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder primär persistierendem FSGS mit Rituximab zu testen.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine einarmige Pilotstudie mit einem einzigen Zentrum. Da die Studie bei clintrials.gov registriert wird, können die Probanden von externen Ärzten überwiesen werden. Alle Behandlungen werden jedoch an der IU im GCRC durchgeführt. Nach Erfüllung der Einschluss-/Ausschlusskriterien und Unterzeichnung der Einwilligung werden Serum für PF-Spiegel und Blut für die B-Zell-Durchflusszytometrie erhalten. Rituximab (375 mg/m2) wird intravenös gemäß dem aktuellen Packungsetikett in einer Einrichtung verabreicht, die für Infusionsreaktionen geeignet ist. Die Probanden würden mit Diphenhydramin und Paracetamol vordosiert. Solu-Medrol, 1,5 mg/kg, wird 1 Stunde vor der ersten Rituximab-Dosis verabreicht. Drei aufeinanderfolgende Rituximab-Dosen werden in wöchentlichen Abständen verabreicht. Studienbesuche werden dann monatlich für die 6 Monate und dann alle 3 Monate durchgeführt, wobei zu diesem Zeitpunkt Sicherheitsbewertungen vorgenommen werden. Die Wirksamkeit wird durch Überwachung des ersten AM-Uprotein/C-Verhältnisses bestimmt. Durchflusszytometrie, PF-Faktor, Urinproteomik und allgemeine Blutuntersuchungen einschließlich CBC, Chemie, Elektrolyte, Serum-Immunglobulin werden ebenfalls durchgeführt. Während des zweiten Jahres würden die Themen alle drei Monate verfolgt werden. Der primäre Endpunkt ist die Auflösung der Proteinurie, definiert als Up/C-Verhältnis von