Trattamento con rituximab della glomerulosclerosi focale segmentale

La glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS) rimane una malattia enigmatica nonostante molti anni di studio. C'è stato un recente aumento dell'incidenza di FSGS in particolare negli afroamericani in cui l'esito tende ad essere peggiore. In circa il 30% dei pazienti trapiantati per FSGS, la malattia si ripresenta e spesso provoca una grave sindrome nefrosica e una perdita accelerata del trapianto. La FSGS è una causa comune di malattia nefrosica che rappresenta il 10-20% dei casi di sindrome nefrosica idiopatica nei bambini e il 35% dei casi negli adulti. La maggior parte dei casi è refrattaria alla terapia attuale, determinando la progressione definitiva verso l'insufficienza renale terminale. Complessivamente, la FSGS rappresenta circa il 15% dei casi pediatrici e il 5% degli adulti di malattia renale allo stadio terminale. Con la frequente recidiva post-trapianto, la morbilità e la mortalità della FSGS sono aumentate. Pertanto, la FSGS è una malattia associata a un costo elevato per la società e alla morbilità a lungo termine per il singolo paziente. Un trattamento che potrebbe indurre la remissione permanente e invertire il danno d'organo darebbe un importante contributo alla società riducendo queste spese. Un fattore di permeabilità circolante (PF, Savin Factor) è stato sospettato come centrale nella patogenesi della malattia ricorrente, ma la sua identità è stata difficile da discernere. Il peso molecolare è stato riportato tra 30 e 100 kDa. Sebbene sia stato segnalato che PF aderisce alle colonne di proteina A e tali colonne possono far parte del trattamento di FSGS, questo peso molecolare escluderebbe che PF sia un anticorpo intatto. Gli agenti immunosoppressori sono stati l'unica terapia che ha dimostrato efficacia, anche se parziale, suggerendo che almeno alcuni casi di FSGS sono immuno-mediati. Mentre gli steroidi ad alte dosi sono la prima linea di trattamento per la FSGS, la ciclosporina si è dimostrata efficace in studi randomizzati ed è stata utilizzata per la FSGS resistente agli steroidi, ma è associata a una sostanziale tossicità. Se la ciclosporina fallisce, la ciclofosfamide, la plasmaferesi, l'immunoassorbimento della proteina A e, più recentemente, il micofenolato mofetile (MMF) sono stati utilizzati con efficacia variabile.

Rituximab, indicato principalmente per il trattamento del linfoma, è diventato un agente di prima linea nel trattamento del linfoma post-trapianto. Tuttavia, è stato utilizzato con maggiore frequenza per trattare varie malattie autoimmuni, comprese quelle come l'artrite reumatoide che si pensava fossero principalmente mediate dalle cellule T e altre come la porpora da trombocitopenia immunitaria che si pensava fossero principalmente mediate dalle cellule B. In uno studio condotto dall'Immune Tolerance Network, la vasculite ANCA positiva viene trattata con rituximab e sembra che un breve ciclo di rituximab porti alla tolleranza in questa malattia autoimmune. È stato variamente suggerito che il meccanismo d'azione di rituximab nelle varie malattie autoimmuni per le quali ha efficacia derivi dall'eliminazione di autoanticorpi circolanti, dall'eliminazione delle citochine prodotte dalle cellule B o dall'interferenza con la presentazione dell'antigene fornita dalle cellule B.

Recentemente abbiamo avuto un caso di recidiva immediata post-trapianto di FSGS in un bambino che non ha risposto a MMF, steroidi, plasmaferesi a lungo termine e conversione da tacrolimus a ciclosporina. La proteinuria associata a FSGS si è tuttavia completamente risolta circa 6 mesi dopo il trattamento del linfoma post-trapianto con 6 dosi di rituximab. Recentemente è stato riportato un caso simile che si è risolto anche dopo il trattamento del PTLD con rituximab. Mentre il meccanismo d'azione sia della ciclosporina che dell'MMF è sconosciuto nella FSGS, è stato dimostrato che entrambi i farmaci hanno attività contro le cellule B. La risposta osservata in questi due casi recenti in seguito al trattamento con un agente specifico per le cellule B porta all'ipotesi che almeno alcuni casi di FSGS abbiano un meccanismo autoimmune in cui le cellule B svolgono un ruolo centrale. Proponiamo di testare questa ipotesi mediante il trattamento di pazienti con FSGS ricorrente o primaria persistente con rituximab.

Questo studio sarà una sperimentazione pilota a singolo centro, a braccio singolo. Poiché lo studio sarà registrato su clintrials.gov, i soggetti possono essere indirizzati da medici esterni. Tuttavia, tutto il trattamento sarà effettuato presso l'IU nel GCRC. Dopo aver soddisfatto i criteri di inclusione/esclusione e aver firmato il consenso, si otterranno il siero per i livelli di PF e il sangue per la citometria a flusso delle cellule B. Rituximab (375 mg/m2) sarà somministrato per via endovenosa secondo l'attuale etichetta della confezione in una struttura in grado di gestire le reazioni all'infusione. I soggetti sarebbero stati predosati con difenidramina e paracetamolo. Solu-Medrol, 1,5 mg/kg verrebbe somministrato 1 ora prima della prima dose di rituximab. Saranno somministrate tre dosi successive di rituximab a intervalli settimanali. Successivamente le visite di studio saranno condotte mensilmente per i 6 mesi e poi ogni 3 mesi, momento in cui verranno effettuate le valutazioni di sicurezza. L'efficacia sarà determinata monitorando il primo rapporto AM Uproteina/C. Verranno inoltre eseguiti citometria a flusso, fattore PF, proteomica delle urine e analisi del sangue generale inclusi emocromo, chimica, elettroliti, immunoglobuline sieriche. Durante il secondo anno, i soggetti sarebbero stati seguiti ogni tre mesi. L'endpoint primario sarà la risoluzione della proteinuria definita come rapporto Up/C di