Rituximab behandling av fokal segmentell glomerulosklerose

Fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS) er fortsatt en gåtefull sykdom til tross for mange års studier. Det har nylig vært en økt forekomst av FSGS, spesielt hos afroamerikanere hvor utfallet har en tendens til å være verre. Hos omtrent 30 % av pasientene som er transplantert for FSGS, kommer sykdommen tilbake og resulterer ofte i alvorlig nefrotisk syndrom og akselerert tap av graft. FSGS er en vanlig årsak til nefrotisk sykdom og står for 10-20 % av tilfellene av idiopatisk nefrotisk syndrom hos barn og 35 % av tilfellene hos voksne. De fleste tilfeller er motstandsdyktige mot gjeldende behandling, noe som resulterer i den ultimate progresjonen til sluttstadiet av nyresykdom. Totalt sett utgjør FSGS omtrent 15 % av pediatriske og 5 % av voksne tilfeller av nyresykdom i sluttstadiet. Med det hyppige tilbakefall etter transplantasjon øker sykelighet og dødelighet av FSGS. Dermed er FSGS en sykdom som er forbundet med store samfunnskostnader og langvarig sykelighet for den enkelte pasient. En behandling som kan indusere permanent remisjon og reversere organskade vil gi et stort bidrag til samfunnet ved å redusere disse utgiftene. En sirkulerende permeabilitetsfaktor (PF, Savin Factor) har blitt mistenkt som sentral i patogenesen av tilbakevendende sykdom, men dens identitet har vært vanskelig å skjelne. Molekylvekten har rapportert å være mellom 30 og 100 kDa. Selv om PF har blitt rapportert å feste seg til protein A-kolonner og slike kolonner kan være en del av behandlingen av FSGS, vil denne molekylvekten utelukke at PF er et intakt antistoff. Immunsuppressive midler har vært den eneste behandlingen som har vist effekt, om enn delvis, noe som tyder på at i det minste noen tilfeller av FSGS er immunmediert. Mens høydosesteroider er den første behandlingslinjen for FSGS, har ciklosporin vært effektivt i randomiserte studier og har blitt brukt for steroidresistente FSGS, men er assosiert med betydelig toksisitet. Hvis ciklosporin svikter, har cyklofosfamid, plasmaferese, protein A-immunabsorpsjon og sist mykofenolatmofetil (MMF) blitt brukt med varierende effekt.

Rituximab, primært indisert for behandling av lymfom, har blitt et førstelinjemiddel i behandlingen av posttransplantasjonslymfom. Imidlertid har det blitt brukt med økt frekvens for å behandle ulike autoimmune sykdommer inkludert de som revmatoid artritt som har vært antatt å være primært T-celle-mediert og andre som immun trombocytopeni purpura som har vært antatt å være primært B-celle-mediert. I en studie utført av Immune Tolerance Network, behandles ANCA positiv vaskulitt med rituximab, og det ser ut til at en kort kur med rituximab fører til toleranse for denne autoimmune sykdommen. Rituximabs virkningsmekanisme i de forskjellige autoimmune sykdommene som har effekt har på forskjellige måter blitt foreslått å være resultatet av eliminering av enten sirkulerende autoantistoff, ved eliminering av B-celleproduserte cytokiner, eller ved interferens med antigenpresentasjonen fra B-celler.

Vi har nylig hatt et tilfelle av umiddelbar tilbakefall av FSGS etter transplantasjon hos et barn som ikke klarte å respondere på MMF, steroider, langvarig plasmaferese og konvertering fra takrolimus til ciklosporin. Den FSGS-assosierte proteinurien forsvant imidlertid fullstendig ca. 6 måneder etter behandling av post-transplantasjonslymfom med 6 doser rituximab. Et lignende tilfelle som også løste seg etter behandling av PTLD med rituximab ble nylig rapportert. Mens virkningsmekanismen til både ciklosporin og MMF er ukjent i FSGS, har begge legemidlene vist seg å ha aktivitet mot B-celler. Responsen sett i disse to nylige tilfellene etter behandling med et B-cellespesifikt middel fører til hypotesen om at i det minste noen tilfeller av FSGS har en autoimmun mekanisme der B-celler spiller en sentral rolle. Vi foreslår å teste denne hypotesen ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller primær vedvarende FSGS med rituximab.

Denne studien vil være et enkelt senter, enarms, pilotforsøk. Siden studien vil bli registrert på clintrials.gov, kan forsøkspersoner bli henvist fra eksterne leger. Imidlertid vil all behandling gjøres ved IU i GCRC. Etter å ha møtt inklusjons-/eksklusjonskriterier og signert samtykket, vil serum for PF-nivåer og blod for B-celle-flowcytometri bli innhentet. Rituximab (375 mg/m2) vil bli administrert intravenøst ​​i henhold til gjeldende pakningsetikett i et anlegg som er i stand til å håndtere infusjonsreaksjoner. Forsøkspersoner vil bli forhåndsdosert med difenhydramin og paracetamol. Solu-Medrol, 1,5 mg/kg skal doseres 1 time før den første dosen av rituximab. Tre påfølgende doser rituximab vil bli gitt med ukentlige intervaller. Studiebesøk vil deretter bli gjennomført månedlig i 6 måneder og deretter hver 3. måned, da vil det bli foretatt vurderinger av sikkerhet. Effekten vil bli bestemt ved å overvåke det første AM Uprotein/C-forholdet. Flowcytometri, PF-faktor, urinproteomikk og generelt blodarbeid inkludert CBC, kjemi, elektrolytter, serumimmunoglobulin vil også bli utført. I løpet av det andre året vil fagene bli fulgt hver tredje måned. Det primære endepunktet vil være oppløsning av proteinuri definert som et Up/C-forhold på