Fokális szegmentális glomerulosclerosis rituximab kezelése

A fokális szegmentális glomerulosclerosis (FSGS) továbbra is rejtélyes betegség a sok éves kutatás ellenére. Az utóbbi időben megnövekedett az FSGS előfordulása, különösen az afro-amerikaiak körében, akiknél a kimenetel általában rosszabb. Az FSGS miatt átültetett betegek körülbelül 30%-ánál a betegség kiújul, és gyakran súlyos nefrotikus szindrómához és felgyorsult graftvesztéshez vezet. Az FSGS a nefrotikus betegség gyakori oka, amely az idiopátiás nefrotikus szindróma eseteinek 10-20%-át teszi ki gyermekeknél és 35%-át felnőtteknél. A legtöbb eset nem reagál a jelenlegi terápiára, ami a végső stádiumú vesebetegség végső progresszióját eredményezi. Összességében az FSGS a végstádiumú vesebetegség gyermekkori és felnőttkori eseteinek körülbelül 15%-áért és 5%-áért felelős. A transzplantáció utáni gyakori recidívával az FSGS morbiditása és mortalitása nő. Így az FSGS olyan betegség, amely nagy költséggel jár a társadalom számára, és hosszú távú morbiditással jár az egyes betegek számára. Egy olyan kezelés, amely tartós remissziót és reverz szervkárosodást idézhet elő, jelentős mértékben hozzájárulna a társadalomhoz e kiadások csökkentésével. A keringő permeabilitási faktor (PF, Savin Factor) központi szerepet játszik a visszatérő betegségek patogenezisében, de azonosítása nehéz volt. A molekulatömege 30 és 100 kDa között van. Bár a PF a jelentések szerint a protein A oszlopokhoz tapad, és az ilyen oszlopok az FSGS kezelésének részét képezhetik, ez a molekulatömeg kizárná, hogy a PF érintetlen antitest legyen. Az immunszuppresszív szerek az egyetlen olyan terápia, amely hatékonyságot mutatott, bár részlegesen, ami arra utal, hogy az FSGS legalább néhány esetben immunmediált. Míg a nagy dózisú szteroidok jelentik az FSGS kezelésének első vonalát, a ciklosporin hatékonynak bizonyult a randomizált vizsgálatokban, és szteroidrezisztens FSGS-ben is alkalmazták, de jelentős toxicitást okoz. Ha a ciklosporin sikertelen, ciklofoszfamidot, plazmaferézist, protein A immunabszorpciót és legutóbb a mikofenolát-mofetilt (MMF) alkalmazták változó hatékonysággal.

A rituximab, amely elsősorban a limfóma kezelésére javallt, a transzplantáció utáni limfóma kezelésének első vonalbeli szerévé vált. Mindazonáltal egyre gyakrabban használták különféle autoimmun betegségek kezelésére, beleértve azokat, mint a reumás ízületi gyulladás, amelyekről úgy gondolják, hogy elsősorban T-sejt-mediáltak, és mások, mint például az immunthrombocytopenia purpura, amelyekről azt gondolták, hogy elsősorban B-sejtek közvetítik. Az Immune Tolerance Network által végzett kísérletben az ANCA-pozitív vasculitist rituximabbal kezelik, és úgy tűnik, hogy a rituximab rövid kezelési ideje toleranciához vezet ebben az autoimmun betegségben. A rituximab hatásmechanizmusa a különböző autoimmun betegségekben, amelyekre hatásos, számos feltételezés szerint a keringő autoantitest eliminációjából, a B-sejtek által termelt citokinek eliminációjából vagy a B-sejtek által biztosított antigénprezentáció interferenciájából ered.

A közelmúltban volt egy olyan esetünk, amikor a transzplantáció után azonnal kiújult az FSGS olyan gyermeknél, aki nem reagált MMF-re, szteroidokra, hosszú távú plazmaferézisre és takrolimuszról ciklosporinra való átállásra. Az FSGS-hez kapcsolódó proteinuria azonban a transzplantációt követő limfóma 6 adag rituximabbal történő kezelése után körülbelül 6 hónappal teljesen megszűnt. A közelmúltban egy hasonló esetről számoltak be, amely szintén megoldódott a PTLD rituximabbal történő kezelése után. Míg a ciklosporin és az MMF hatásmechanizmusa nem ismert az FSGS-ben, mindkét gyógyszerről kimutatták, hogy B-sejtek ellen hatásos. A B-sejt-specifikus szerrel végzett kezelést követően ebben a két közelmúltbeli esetben tapasztalt válasz ahhoz a hipotézishez vezet, hogy az FSGS-nek legalább néhány esetben van egy autoimmun mechanizmusa, amelyben a B-sejtek központi szerepet játszanak. Javasoljuk ennek a hipotézisnek a tesztelését visszatérő vagy elsődleges perzisztens FSGS-ben szenvedő betegek rituximabbal történő kezelésével.

Ez a tanulmány egy egyközpontú, egykarú, kísérleti kísérlet lesz. Mivel a vizsgálatot a clintrials.gov webhelyen regisztrálják, az alanyokat külső orvosok is beutalhatják. Mindazonáltal minden kezelést IU-ban végeznek a GCRC-ben. A felvételi/kizárási kritériumok teljesítése és a beleegyezés aláírása után szérumot veszünk a PF-szintek meghatározásához és vért a B-sejt áramlási citometriához. A rituximabot (375 mg/m2) intravénásan adják be az aktuális csomagoláson feltüntetett címke szerint, olyan létesítményben, amely képes kezelni az infúziós reakciókat. Az alanyok előzetesen difenhidramint és acetaminofént kapnak. A Solu-Medrol 1,5 mg/kg-ot 1 órával a rituximab első adagja előtt kell beadni. Három egymást követő adag rituximab kerül beadásra heti időközönként. Ezt követően 6 hónapon keresztül havonta, majd 3 havonta tanulmányi látogatásokra kerül sor, ekkor kerül sor a biztonsági értékelésre. A hatékonyságot az első AM Uprotein/C arány monitorozásával határozzuk meg. Áramlási citometriát, PF-faktort, vizeletproteomikát és általános vérvizsgálatot is végeznek, beleértve a CBC-t, a kémiát, az elektrolitokat, a szérum immunglobulin-vizsgálatot. A második évben háromhavonta követték a tantárgyakat. Az elsődleges végpont a proteinuria feloldódása, amelyet az Up/C arányként határoznak meg