Traitement au rituximab de la glomérulosclérose segmentaire focale

La glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) reste une maladie énigmatique malgré de nombreuses années d'études. Il y a eu une augmentation récente de l'incidence du FSGS, en particulier chez les Afro-Américains chez qui les résultats ont tendance à être pires. Chez environ 30 % des patients transplantés pour FSGS, la maladie réapparaît et entraîne souvent un syndrome néphrotique sévère et une perte accélérée du greffon. Le FSGS est une cause fréquente de maladie néphrotique représentant 10 à 20 % des cas de syndrome néphrotique idiopathique chez les enfants et 35 % des cas chez les adultes. La plupart des cas sont réfractaires au traitement actuel, entraînant la progression ultime vers une insuffisance rénale terminale. Dans l'ensemble, la FSGS représente environ 15 % des cas pédiatriques et 5 % des cas adultes d'insuffisance rénale terminale. Avec la fréquence des récidives post-greffe, la morbidité et la mortalité de la FSGS sont augmentées. Ainsi, le FSGS est une maladie associée à un coût important pour la société et à une morbidité à long terme pour le patient individuel. Un traitement qui pourrait induire une rémission permanente et inverser les dommages aux organes apporterait une contribution majeure à la société en réduisant ces dépenses. Un facteur de perméabilité circulant (PF, facteur Savin) a été soupçonné d'être au centre de la pathogenèse de la maladie récurrente, mais son identité a été difficile à discerner. Le poids moléculaire a été rapporté comme étant compris entre 30 et 100 kDa. Bien qu'il ait été rapporté que le PF adhère aux colonnes de protéine A et que ces colonnes peuvent faire partie du traitement de la FSGS, ce poids moléculaire exclurait que le PF soit un anticorps intact. Les agents immunosuppresseurs ont été le seul traitement démontrant une efficacité, bien que partielle, ce qui suggère qu'au moins certains cas de FSGS sont à médiation immunitaire. Alors que les stéroïdes à forte dose sont la première ligne de traitement pour la FSGS, la cyclosporine a été efficace dans des essais randomisés et a été utilisée pour la FSGS résistante aux stéroïdes, mais est associée à une toxicité importante. En cas d'échec de la cyclosporine, le cyclophosphamide, la plasmaphérèse, l'immunoabsorption de la protéine A et, plus récemment, le mycophénolate mofétil (MMF) ont été utilisés avec une efficacité variable.

Le rituximab, principalement indiqué pour le traitement du lymphome, est devenu un agent de première intention dans le traitement du lymphome post-greffe. Cependant, il a été utilisé avec une fréquence accrue pour traiter diverses maladies auto-immunes, notamment celles telles que la polyarthrite rhumatoïde, dont on pense qu'elles sont principalement médiées par les lymphocytes T, et d'autres telles que le purpura thrombocytopénique immunitaire, dont on pense qu'elles sont principalement médiées par les lymphocytes B. Dans un essai mené par le Immune Tolerance Network, une vascularite positive aux ANCA est traitée avec du rituximab et il semble qu'un traitement de courte durée par rituximab entraîne une tolérance à cette maladie auto-immune. Il a été suggéré de diverses manières que le mécanisme d'action du rituximab dans les diverses maladies auto-immunes pour lesquelles il a une efficacité résulte de l'élimination de l'auto-anticorps circulant, de l'élimination des cytokines produites par les cellules B ou de l'interférence avec la présentation antigénique fournie par les cellules B.

Nous avons récemment eu un cas de récidive immédiate post-greffe de FSGS chez un enfant qui n'a pas répondu au MMF, aux stéroïdes, à la plasmaphérèse à long terme et à la conversion du tacrolimus en cyclosporine. La protéinurie associée à la FSGS a cependant complètement disparu environ 6 mois après le traitement du lymphome post-greffe avec 6 doses de rituximab. Un cas similaire qui s'est également résolu après le traitement d'un PTLD avec le rituximab a été récemment rapporté. Bien que le mécanisme d'action de la cyclosporine et du MMF soit inconnu dans la FSGS, il a été démontré que les deux médicaments ont une activité contre les cellules B. La réponse observée dans ces deux cas récents suite à un traitement avec un agent spécifique des lymphocytes B conduit à l'hypothèse qu'au moins certains cas de FSGS ont un mécanisme auto-immun dans lequel les lymphocytes B jouent un rôle central. Nous proposons de tester cette hypothèse par le traitement de patients atteints de FSGS récurrent ou primaire persistant avec le rituximab.

Cette étude sera un essai pilote à un seul centre et à un seul bras. Comme l'étude sera enregistrée sur clintrials.gov, les sujets peuvent être référés par des médecins extérieurs. Cependant, tous les traitements seront effectués à l'IU dans le GCRC. Après avoir satisfait aux critères d'inclusion / exclusion et signé le consentement, le sérum pour les niveaux de PF et le sang pour la cytométrie en flux des cellules B seront obtenus. Le rituximab (375 mg/m2) sera administré par voie intraveineuse conformément à l'étiquette actuelle de l'emballage dans un établissement capable de gérer les réactions à la perfusion. Les sujets recevraient une pré-dose de diphenhydramine et d'acétaminophène. Solu-Medrol, 1,5 mg/kg serait administré 1 heure avant la première dose de rituximab. Trois doses ultérieures de rituximab seront administrées à intervalles hebdomadaires. Des visites d'étude seront ensuite effectuées mensuellement par la suite pendant les 6 mois, puis tous les 3 mois, moment auquel des évaluations de la sécurité seront effectuées. L'efficacité sera déterminée en surveillant le premier rapport AM Uprotéine/C. La cytométrie en flux, le facteur PF, la protéomique de l'urine et les analyses sanguines générales, y compris le CBC, la chimie, les électrolytes, l'immunoglobuline sérique seront également effectués. Au cours de la deuxième année, les sujets seraient suivis tous les trois mois. Le critère d'évaluation principal sera la résolution de la protéinurie définie comme un rapport Up/C de