Léčba fokální segmentální glomerulosklerózy rituximabem

Fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS) zůstává i přes mnoho let studií záhadným onemocněním. Nedávno došlo ke zvýšenému výskytu FSGS zejména u Afroameričanů, u kterých bývá výsledek horší. Asi u 30 % pacientů transplantovaných pro FSGS se onemocnění opakuje a často vede k těžkému nefrotickému syndromu a akcelerované ztrátě štěpu. FSGS je častou příčinou nefrotického onemocnění, které představuje 10–20 % případů idiopatického nefrotického syndromu u dětí a 35 % případů u dospělých. Většina případů je refrakterních na současnou léčbu, což vede ke konečné progresi do konečného stadia renálního onemocnění. Celkově představuje FSGS asi 15 % dětských a 5 % dospělých případů terminálního onemocnění ledvin. S častou recidivou po transplantaci se zvyšuje morbidita a mortalita FSGS. FSGS je tedy onemocnění, které je spojeno s velkými náklady pro společnost a dlouhodobou morbiditou pro jednotlivého pacienta. Léčba, která by mohla navodit trvalou remisi a zvrátit poškození orgánů, by byla významným přínosem pro společnost snížením těchto nákladů. Cirkulující faktor permeability (PF, Savin Factor) byl považován za klíčový pro patogenezi rekurentního onemocnění, ale jeho identitu bylo obtížné rozpoznat. Molekulová hmotnost se uvádí mezi 30 a 100 kDa. Ačkoli bylo hlášeno, že PF přilne ke kolonám s proteinem A a takové kolony mohou být součástí léčby FSGS, tato molekulová hmotnost by vylučovala, že by PF byla intaktní protilátkou. Imunosupresivní látky byly jedinou terapií prokazující účinnost, i když částečnou, což naznačuje, že alespoň některé případy FSGS jsou zprostředkované imunitou. Zatímco vysoké dávky steroidů jsou první linií léčby FSGS, cyklosporin byl účinný v randomizovaných studiích a byl používán pro FSGS rezistentní na steroidy, ale je spojen se značnou toxicitou. Pokud cyklosporin selže, s různou účinností se používá cyklofosfamid, plazmaferéza, imunoabsorpce proteinu A a nejnověji mykofenolát mofetil (MMF).

Rituximab, primárně indikovaný k léčbě lymfomu, se stal látkou první volby v léčbě potransplantačního lymfomu. Nicméně se zvýšenou frekvencí se používá k léčbě různých autoimunitních onemocnění, včetně těch, jako je revmatoidní artritida, o kterých se předpokládá, že jsou primárně zprostředkované T-buňkami, a jiných, jako je imunitní trombocytopenie purpura, o kterých se předpokládá, že jsou primárně zprostředkované B-buňkami. Ve studii prováděné sítí Immune Tolerance Network je ANCA pozitivní vaskulitida léčena rituximabem a zdá se, že krátká léčba rituximabem vede k toleranci u tohoto autoimunitního onemocnění. Rituximabův mechanismus účinku u různých autoimunitních onemocnění, u kterých je účinný, byl různě navržen tak, že je výsledkem eliminace buď cirkulujících autoprotilátek, eliminace cytokinů produkovaných B-buňkami nebo interference s prezentací antigenu poskytovanou B buňkami.

Nedávno jsme měli případ okamžité potransplantační recidivy FSGS u dítěte, které nereagovalo na MMF, steroidy, dlouhodobou plazmaferézu a konverzi z takrolimu na cyklosporin. Proteinurie spojená s FSGS však zcela vymizela přibližně 6 měsíců po léčbě posttransplantačního lymfomu 6 dávkami rituximabu. Nedávno byl hlášen podobný případ, který se také vyřešil po léčbě PTLD rituximabem. Zatímco mechanismus účinku jak cyklosporinu, tak MMF je u FSGS neznámý, bylo prokázáno, že obě léčiva mají aktivitu proti B lymfocytům. Odpověď pozorovaná v těchto dvou nedávných případech po léčbě činidlem specifickým pro B buňky vede k hypotéze, že alespoň některé případy FSGS mají autoimunitní mechanismus, ve kterém B buňky hrají ústřední roli. Navrhujeme ověřit tuto hypotézu léčbou pacientů s recidivující nebo primárně perzistující FSGS rituximabem.

Tato studie bude jednocentrová, jednoramenná, pilotní studie. Protože studie bude registrována na clintrials.gov, subjekty mohou být doporučeny externími lékaři. Veškerá léčba však bude prováděna v IU v GCRC. Po splnění kritérií pro zařazení/vyloučení a podepsání souhlasu bude získáno sérum pro hladiny PF a krev pro průtokovou cytometrii B buněk. Rituximab (375 mg/m2) bude podáván intravenózně podle aktuální etikety na obalu v zařízení schopném zvládnout infuzní reakce. Subjektům budou předem podávány difenhydramin a acetaminofen. Solu-Medrol, 1,5 mg/kg by se podával 1 hodinu před první dávkou rituximabu. Tři následné dávky rituximabu budou podávány v týdenních intervalech. Studijní návštěvy budou poté prováděny měsíčně po dobu 6 měsíců a poté každé 3 měsíce, kdy bude provedeno hodnocení bezpečnosti. Účinnost bude stanovena sledováním prvního AM Uprotein/C poměru. Bude také provedena průtoková cytometrie, PF faktor, proteomika moči a obecný krevní obraz včetně CBC, chemie, elektrolytů, sérového imunoglobulinu. Během druhého roku byly předměty sledovány každé tři měsíce. Primárním koncovým bodem bude vymizení proteinurie definované jako poměr Up/C