Rituximab behandling af fokal segmentel glomerulosklerose

Fokal segmentel glomerulosklerose (FSGS) forbliver en gådefuld sygdom trods mange års studier. Der har for nylig været en øget forekomst af FSGS, især hos afroamerikanere, hvor resultatet har en tendens til at være værre. Hos omkring 30 % af de patienter, der er transplanteret for FSGS, kommer sygdommen igen og resulterer ofte i alvorligt nefrotisk syndrom og accelereret tab af transplantat. FSGS er en almindelig årsag til nefrotisk sygdom og tegner sig for 10-20% af tilfældene af idiopatisk nefrotisk syndrom hos børn og 35% af tilfældene hos voksne. De fleste tilfælde er refraktære over for nuværende behandling, hvilket resulterer i den ultimative progression til slutstadiet af nyresygdom. Samlet set tegner FSGS sig for omkring 15 % af pædiatriske og 5 % af voksne tilfælde af nyresygdom i slutstadiet. Med det hyppige tilbagefald efter transplantation øges morbiditeten og dødeligheden af ​​FSGS. FSGS er således en sygdom, der er forbundet med store samfundsomkostninger og langvarig sygelighed for den enkelte patient. En behandling, der kunne inducere permanent remission og vende organskader, ville yde et stort bidrag til samfundet ved at reducere disse udgifter. En cirkulerende permeabilitetsfaktor (PF, Savin Factor) er blevet mistænkt for at være central for patogenesen af ​​tilbagevendende sygdom, men dens identitet har været svær at skelne. Molekylvægten har rapporteret at være mellem 30 og 100 kDa. Selvom det er blevet rapporteret, at PF klæber til protein A-søjler, og sådanne søjler kan være en del af behandlingen af ​​FSGS, ville denne molekylvægt udelukke, at PF er et intakt antistof. Immunsuppressive midler har været den eneste terapi, der viser effektivitet, omend delvis, hvilket tyder på, at i det mindste nogle tilfælde af FSGS er immunmedieret. Mens højdosis steroider er den første behandlingslinje for FSGS, har cyclosporin været effektivt i randomiserede forsøg og er blevet brugt til steroidresistent FSGS, men er forbundet med betydelig toksicitet. Hvis cyclosporin svigter, er cyclophosphamid, plasmaferese, protein A-immunabsorption og senest mycophenolatmofetil (MMF) blevet brugt med varierende virkning.

Rituximab, der primært er indiceret til behandling af lymfom, er blevet et førstelinjemiddel i behandlingen af ​​post-transplantationslymfom. Imidlertid er det blevet brugt med øget frekvens til at behandle forskellige autoimmune sygdomme, herunder dem, såsom leddegigt, der er blevet antaget at være primært T-celle-medieret og andre såsom immun trombocytopeni purpura, der er blevet antaget at være primært B-celle-medieret. I et forsøg, der udføres af Immune Tolerance Network, behandles ANCA positiv vaskulitis med rituximab, og det ser ud til, at en kort kur med rituximab fører til tolerance i denne autoimmune sygdom. Rituximabs virkningsmekanisme i de forskellige autoimmune sygdomme, som har effekt, er på forskellig vis blevet foreslået at være resultatet af eliminering af enten cirkulerende autoantistof, ved eliminering af B-celle producerede cytokiner eller ved interferens med antigenpræsentationen, som B-cellerne giver.

Vi har for nylig haft et tilfælde af umiddelbar post-transplantation gentagelse af FSGS hos et barn, der ikke reagerede på MMF, steroider, langvarig plasmaferese og konvertering fra tacrolimus til cyclosporin. Den FSGS-associerede proteinuri forsvandt dog fuldstændigt omkring 6 måneder efter behandling af post-transplantationslymfom med 6 doser rituximab. Et lignende tilfælde, der også forsvandt efter behandling af PTLD med rituximab, blev for nylig rapporteret. Mens virkningsmekanismen for både cyclosporin og MMF er ukendt i FSGS, har begge lægemidler vist sig at have aktivitet mod B-celler. Responsen set i disse to nylige tilfælde efter behandling med et B-cellespecifikt middel fører til den hypotese, at i det mindste nogle tilfælde af FSGS har en autoimmun mekanisme, hvor B-celler spiller en central rolle. Vi foreslår at teste denne hypotese ved behandling af patienter med tilbagevendende eller primær vedvarende FSGS med rituximab.

Denne undersøgelse vil være et enkelt-center, en-arm, pilotforsøg. Da undersøgelsen vil blive registreret på clintrials.gov, kan forsøgspersoner blive henvist fra eksterne læger. Al behandling vil dog blive udført ved IU i GCRC. Efter opfyldelse af inklusions-/udelukkelseskriterier og underskrift af samtykket vil der blive opnået serum for PF-niveauer og blod til B-celle flowcytometri. Rituximab (375 mg/m2) vil blive indgivet intravenøst ​​i henhold til den gældende emballageetikett i et anlæg, der er i stand til at håndtere infusionsreaktioner. Forsøgspersoner ville være prædoseret med diphenhydramin og acetaminophen. Solu-Medrol, 1,5 mg/kg vil blive doseret 1 time før den første dosis af rituximab. Tre efterfølgende doser rituximab vil blive givet med ugentlige intervaller. Derefter vil der blive gennemført studiebesøg månedligt i de 6 måneder og derefter hver 3. måned, hvorefter der vil blive foretaget vurderinger af sikkerheden. Effekten vil blive bestemt ved at overvåge det første AM Uprotein/C-forhold. Flowcytometri, PF-faktor, urinproteomik og generelt blodarbejde, herunder CBC, kemi, elektrolytter, serumimmunoglobulin vil også blive udført. I løbet af det andet år blev emnerne fulgt hver tredje måned. Det primære endepunkt vil være opløsning af proteinuri defineret som et Up/C-forhold på