Tratamento com rituximabe da glomeruloesclerose segmentar e focal

A glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) continua sendo uma doença enigmática, apesar de muitos anos de estudo. Houve um aumento recente da incidência de GESF, particularmente em afro-americanos, nos quais o resultado tende a ser pior. Em cerca de 30% dos pacientes transplantados para GESF, a doença recorre e muitas vezes resulta em síndrome nefrótica grave e perda acelerada do enxerto. GESF é uma causa comum de doença nefrótica representando 10-20% dos casos de síndrome nefrótica idiopática em crianças e 35% dos casos em adultos. A maioria dos casos é refratária à terapia atual, resultando na progressão final para doença renal terminal. No geral, a GESF representa cerca de 15% dos casos pediátricos e 5% dos casos adultos de doença renal terminal. Com a frequente recorrência pós-transplante, a morbidade e a mortalidade da GESF aumentam. Assim, a GESF é uma doença associada a um grande custo para a sociedade e morbidade de longo prazo para o paciente individual. Um tratamento que pudesse induzir a remissão permanente e reverter os danos aos órgãos daria uma grande contribuição à sociedade pela redução dessas despesas. Um Fator de Permeabilidade circulante (PF, Savin Factor) tem sido suspeito de ser central para a patogênese da doença recorrente, mas sua identidade tem sido difícil de discernir. O peso molecular relatado está entre 30 e 100 kDa. Embora tenha sido relatado que o PF adere às colunas de proteína A e essas colunas podem fazer parte do tratamento da GESF, esse peso molecular excluiria o fato de o PF ser um anticorpo intacto. Agentes imunossupressores têm sido a única terapia demonstrando eficácia, embora parcial, sugerindo que pelo menos alguns casos de GESF são imunomediados. Enquanto esteróides de alta dose são a primeira linha de tratamento para GESF, a ciclosporina tem sido eficaz em ensaios randomizados e tem sido usada para GESF resistente a esteróides, mas está associada a toxicidade substancial. Se a ciclosporina falhar, ciclofosfamida, plasmaférese, imunoabsorção de proteína A e, mais recentemente, micofenolato de mofetil (MMF) têm sido usados ​​com eficácia variável.

O rituximabe, indicado principalmente para o tratamento do linfoma, tornou-se um agente de primeira linha no tratamento do linfoma pós-transplante. No entanto, tem sido usado com maior frequência para tratar várias doenças autoimunes, incluindo aquelas como artrite reumatoide, que se acredita ser mediada principalmente por células T e outras, como púrpura trombocitopênica imune, que se acredita ser mediada principalmente por células B. Em um estudo conduzido pela Immune Tolerance Network, a vasculite ANCA positiva está sendo tratada com rituximab e parece que um curto período de rituximab leva à tolerância nesta doença autoimune. O mecanismo de ação do rituximabe nas várias doenças autoimunes para as quais tem eficácia tem sido sugerido como resultado da eliminação de autoanticorpos circulantes, da eliminação de citocinas produzidas por células B ou da interferência com a apresentação do antígeno fornecida pelas células B.

Recentemente, tivemos um caso de recorrência de GESF pós-transplante imediato em uma criança que não respondeu a MMF, esteróides, plasmaférese de longo prazo e conversão de tacrolimo para ciclosporina. A proteinúria associada à GESF, no entanto, foi completamente resolvida em cerca de 6 meses após o tratamento do linfoma pós-transplante com 6 doses de rituximabe. Um caso semelhante que também foi resolvido após o tratamento de PTLD com rituximabe foi relatado recentemente. Embora o mecanismo de ação da ciclosporina e do MMF seja desconhecido na GESF, ambas as drogas demonstraram ter atividade contra as células B. A resposta observada nesses dois casos recentes após o tratamento com um agente específico de células B leva à hipótese de que pelo menos alguns casos de GESF têm um mecanismo autoimune no qual as células B desempenham um papel central. Propomos testar essa hipótese pelo tratamento de pacientes com GESF recorrente ou primária persistente com rituximabe.

Este estudo será um ensaio piloto de centro único e braço único. Como o estudo será registrado em clintrials.gov, os participantes podem ser encaminhados por médicos externos. No entanto, todo o tratamento será feito em IU no GCRC. Após atender aos critérios de inclusão/exclusão e assinar o consentimento, serão obtidos soro para os níveis de PF e sangue para citometria de fluxo de células B. Rituximab (375 mg/m2) será administrado por via intravenosa de acordo com o rótulo da embalagem atual em uma instalação capaz de lidar com reações de infusão. Os indivíduos seriam pré-dosados ​​com difenidramina e acetaminofeno. Solu-Medrol, 1,5 mg/kg seria administrado 1 hora antes da primeira dose de rituximabe. Três doses subsequentes de rituximabe serão dadas em intervalos semanais. As visitas do estudo serão então realizadas mensalmente durante os 6 meses e depois a cada 3 meses, momento em que serão feitas avaliações de segurança. A eficácia será determinada pelo monitoramento da primeira relação AM Uproteína/C. Também serão realizados citometria de fluxo, fator PF, proteômica da urina e exames de sangue em geral, incluindo hemograma completo, química, eletrólitos, imunoglobulina sérica. Durante o segundo ano, os sujeitos seriam acompanhados a cada três meses. O endpoint primário será a resolução da proteinúria definida como uma relação Up/C de