Rytuksymab Leczenie ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych

Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) pozostaje chorobą zagadkową pomimo wielu lat badań. Ostatnio odnotowano zwiększoną częstość występowania FSGS, szczególnie u Afroamerykanów, u których wyniki są zwykle gorsze. U około 30% pacjentów przeszczepionych z powodu FSGS choroba nawraca i często prowadzi do ciężkiego zespołu nerczycowego i przyspieszonej utraty przeszczepu. FSGS jest częstą przyczyną choroby nerczycowej, odpowiadając za 10-20% przypadków idiopatycznego zespołu nerczycowego u dzieci i 35% przypadków u dorosłych. Większość przypadków jest oporna na obecne leczenie, co prowadzi do ostatecznej progresji do schyłkowej niewydolności nerek. Ogólnie rzecz biorąc, FSGS odpowiada za około 15% przypadków schyłkowej niewydolności nerek u dzieci i 5% u dorosłych. Przy częstych nawrotach po przeszczepie wzrasta zachorowalność i śmiertelność z powodu FSGS. Zatem FSGS jest chorobą, która wiąże się z dużymi kosztami dla społeczeństwa i długoterminową chorobowością dla indywidualnego pacjenta. Leczenie, które mogłoby wywołać trwałą remisję i odwrócić uszkodzenie narządów, wniosłoby znaczący wkład w społeczeństwo poprzez zmniejszenie tych wydatków. Podejrzewa się, że krążący czynnik przepuszczalności (PF, Savin Factor) odgrywa kluczową rolę w patogenezie nawracającej choroby, ale jego tożsamość była trudna do ustalenia. Podaje się, że masa cząsteczkowa wynosi od 30 do 100 kDa. Chociaż doniesiono, że PF przylega do kolumn z białkiem A i takie kolumny mogą być częścią leczenia FSGS, ta masa cząsteczkowa wykluczałaby PF jako nienaruszone przeciwciało. Środki immunosupresyjne były jedyną terapią wykazującą skuteczność, aczkolwiek częściową, co sugeruje, że przynajmniej niektóre przypadki FSGS są zależne od układu immunologicznego. Podczas gdy steroidy w dużych dawkach są pierwszą linią leczenia FSGS, cyklosporyna była skuteczna w badaniach z randomizacją i była stosowana w FSGS opornym na steroidy, ale wiąże się ze znaczną toksycznością. Jeśli cyklosporyna zawiedzie, ze zmienną skutecznością stosowano cyklofosfamid, plazmaferezę, immunoabsorpcję białka A, a ostatnio mykofenolan mofetylu (MMF).

Rytuksymab, pierwotnie wskazany w leczeniu chłoniaka, stał się lekiem pierwszego rzutu w leczeniu chłoniaka po przeszczepie. Jednak był on stosowany ze zwiększoną częstotliwością w leczeniu różnych chorób autoimmunologicznych, w tym takich, jak reumatoidalne zapalenie stawów, o których uważa się, że są głównie zależne od komórek T, i innych, takich jak immunologiczna plamica małopłytkowa, o których uważa się, że są zależne głównie od komórek B. W badaniu prowadzonym przez Immune Tolerance Network zapalenie naczyń z dodatnim wynikiem ANCA jest leczone rytuksymabem i wydaje się, że krótki cykl leczenia rytuksymabem prowadzi do tolerancji w tej chorobie autoimmunologicznej. Sugerowano, że mechanizm działania rytuksymabu w różnych chorobach autoimmunologicznych, w przypadku których jest skuteczny, wynika z eliminacji albo krążących autoprzeciwciał, przez eliminację cytokin wytwarzanych przez komórki B, albo przez zakłócanie prezentacji antygenu zapewnianej przez komórki B.

Niedawno mieliśmy przypadek natychmiastowego potransplantacyjnego nawrotu FSGS u dziecka, które nie reagowało na MMF, steroidy, długoterminową plazmaferezę i konwersję z takrolimusu na cyklosporynę. Białkomocz związany z FSGS całkowicie ustąpił jednak po około 6 miesiącach od leczenia chłoniaka po przeszczepie 6 dawkami rytuksymabu. Niedawno opisano podobny przypadek, który również ustąpił po leczeniu PTLD rytuksymabem. Chociaż mechanizm działania zarówno cyklosporyny, jak i MMF nie jest znany w FSGS, wykazano, że oba leki wykazują aktywność przeciwko limfocytom B. Odpowiedź obserwowana w tych dwóch ostatnich przypadkach po leczeniu środkiem specyficznym dla komórek B prowadzi do hipotezy, że przynajmniej niektóre przypadki FSGS mają mechanizm autoimmunologiczny, w którym komórki B odgrywają główną rolę. Proponujemy przetestowanie tej hipotezy poprzez leczenie pacjentów z nawracającym lub pierwotnie przetrwałym FSGS za pomocą rytuksymabu.

To badanie będzie jednoośrodkową, jednoramienną próbą pilotażową. Ponieważ badanie zostanie zarejestrowane na stronie clintrials.gov, uczestnicy mogą być kierowani przez lekarzy zewnętrznych. Jednak całe leczenie zostanie przeprowadzone w IU w GCRC. Po spełnieniu kryteriów włączenia/wyłączenia i podpisaniu zgody zostanie pobrana surowica na oznaczenie PF oraz krew na cytometrię przepływową limfocytów B. Rytuksymab (375 mg/m2) będzie podawany dożylnie zgodnie z aktualną etykietą opakowania w placówce zdolnej do obsługi reakcji związanych z infuzją. Osobnikom podawano wcześniej difenhydraminę i acetaminofen. Solu-Medrol, 1,5 mg/kg należy podać 1 godzinę przed pierwszą dawką rytuksymabu. Trzy kolejne dawki rytuksymabu będą podawane w odstępach tygodniowych. Wizyty studyjne będą następnie przeprowadzane co miesiąc przez kolejne 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące, podczas których przeprowadzane będą oceny bezpieczeństwa. Skuteczność zostanie określona przez monitorowanie pierwszego stosunku AM Uprotein/C. Zostanie również wykonana cytometria przepływowa, czynnik PF, proteomika moczu i ogólne badania krwi, w tym CBC, chemia, elektrolity, immunoglobuliny w surowicy. W drugim roku badani byli obserwowani co trzy miesiące. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie ustąpienie białkomoczu określone jako stosunek Up/C