精神分裂症的感觉运动门控

精神分裂症患者难以筛选出不相关的刺激，常有感觉泛滥的经历。 这些“门控缺陷”可能会导致思维障碍、认知碎片和幻觉，这对这些人来说非常虚弱。 声惊吓反应是骨骼肌响应突然的声刺激而反射性收缩。 它发生在哺乳动物物种中，可以很容易地测量。 通过初步非惊吓刺激对这种反射的调制被称为声学惊吓 (PPI) 的前脉冲抑制，这是一种用作感觉运动门控操作测量的范例。 与暗示门控缺陷的精神分裂症症状一致，与健康对照相比，许多精神分裂症患者的 PPI 存在缺陷。 调节 PPI 的大脑区域包括海马体和前额叶皮层，这些区域在精神分裂症中被认为是异常的。 我们之前的工作和其他实验室的工作表明，精神分裂症中的 PPI 损伤不会随着治疗而改善，因此可能是一种与特质相关的异常。 我们当前资助期间的工作支持我们最初的假设，即受损的 PPI 表现出家族关联。 具体来说，我们发现精神分裂症患者一级家庭成员的 PPI 受损。 需要进一步的工作来确定 PPI 损伤是可遗传的。

内表型是可通过生物学测试检测到的可测量性状或表型。 使用内表型而不是疾病的存在或不存在是研究具有复杂多基因病因的疾病（如精神分裂症）的有力工具。 精神分裂症遗传学的进展因难以识别携带导致精神分裂症的基因的个体而大为混乱。 不完全外显率以及遗传因素和环境因素相互作用导致疾病的事实增加了这种困难。 这意味着一些携带精神分裂症易感基因但未表现出强烈症状的个体将在遗传研究中被错误地归类为未受影响，从而混淆了可靠地定义可遗传表型的尝试。 不完全外显率的现象表现在精神分裂症的风险对于受影响和未受影响的同卵双胞胎的孩子是相同的这一发现。 精神分裂症的多基因病因学使得由精神分裂症的存在定义的个体集合样本不太可能在他们携带的易感基因上有很大的重叠。 内表型方法的目标是缩小定义的表型，以便预期更同质的基因型，使其更有成果并进行遗传研究。

我们假设 PPI 受损将被证明是精神分裂症的可遗传内表型。 基于我们在当前资助期间完成的工作，我们现在建议通过对 PPI 进行遗传力分析来进一步发展这一研究方向。 我们的领域非常需要这项工作作为基于内表型的遗传研究的前奏。 我们将通过收集和描述一组健康对照者及其家人，并扩大我们的精神分裂症受试者及其家人样本来实现我们的重要目标。 我们将收集所有受试者的诊断、症状、认知、谱系和 PPI 数据，并将收集血液和提取 DNA 用于未来的基因分析。 我们将使用基于家庭的策略来调查精神分裂症和对照先证者家族中 PPI 受损的遗传模式和程度。

该项目将提供必要的下一步，以推进使用受损的 PPI 作为发现导致精神分裂症的脆弱基因的强大工具。 遗憾的是，目前可用于这种破坏性疾病的治疗方法不足。 我们的药物对一部分患者几乎无效。 易感基因和患者生物亚型分类方法的发现将使我们的领域能够开发出专门针对特定患者亚型的遗传学新疗法。 这种方法是我们最大的希望，可以减轻患有这种疾病的患者的痛苦。