Szenzormotoros kapuzás skizofréniában

A skizofrén betegek nehezen tudják kiszűrni az irreleváns ingereket, és gyakran tapasztalják az érzékszervi elárasztást. Ezek a „kapuzási hiányok” hozzájárulhatnak a gondolkodási zavarokhoz, a kognitív töredezettséghez és a hallucinációkhoz, amelyek annyira legyengítik ezeket az egyéneket. Az akusztikus megdöbbentő válasz a vázizmok reflexszerű összehúzódása egy hirtelen akusztikus inger hatására. Emlősfajok között előfordul, és könnyen mérhető. Ennek a reflexnek az előzetes, nem megdöbbentő ingerrel történő modulálását az akusztikus megdöbbenés preimpulzus-gátlásának (PPI) nevezik, ez a paradigma, amelyet a szenzomotoros kapuzás operatív mértékeként használnak. A kapuzási hiányra utaló skizofréniatünetekkel összhangban sok skizofréniás beteg PPI-deficitje van az egészséges kontrollokhoz képest. A PPI-t moduláló agyi régiók közé tartozik a hippocampus és a prefrontális kéreg, amelyek a skizofréniában abnormálisak. Korábbi munkánk és más laboratóriumokban végzett munkáink azt sugallják, hogy a skizofrénia PPI-károsodása nem javul a kezeléssel, és így tulajdonsággal összefüggő rendellenesség lehet. A jelenlegi finanszírozási időszakunk munkája alátámasztja eredeti hipotézisünket, miszerint a károsodott PPI családi asszociációt mutat. Pontosabban azt tapasztaljuk, hogy a skizofréniás alanyok első fokú családtagjainál a PPI károsodott. További munkára van szükség annak megállapítására, hogy a PPI károsodás öröklődik.

Az endofenotípus biológiai teszttel kimutatható, mérhető tulajdonság vagy fenotípus. Az endofenotípus alkalmazása a betegség jelenléte vagy hiánya helyett hatékony eszköz az összetett poligén etiológiájú betegségek, például a skizofrénia vizsgálatában. A skizofrénia genetikájának fejlődését nagymértékben megzavarja, hogy nehéz azonosítani azokat az egyéneket, akik olyan géneket hordoznak, amelyek hozzájárulnak a skizofrénia kialakulásához. A hiányos penetráció és az a tény, hogy mind az örökletes, mind a környezeti tényezők kölcsönhatásba lépnek a betegség előidézésében, tovább növeli ezt a nehézséget. Ez azt jelenti, hogy egyes skizofrénia sebezhetőségi géneket hordozó egyéneket, akik nem mutatnak határozott tüneteket, a genetikai vizsgálatok során tévesen nem érintettnek minősítenek, ami megzavarja az öröklődő fenotípus megbízható meghatározására irányuló kísérleteket. A nem teljes penetrancia jelenségét mutatja az a megállapítás, hogy a skizofrénia kockázata azonos az érintett és a nem érintett egypetéjű ikrek gyermekeinél. A skizofrénia poligén etiológiája valószínűtlenné teszi, hogy a skizofrénia jelenléte által meghatározott egyének összesített mintája nagymértékben átfedje az általuk hordozott sebezhetőségi géneket. Az endofenotípus megközelítés célja a definiált fenotípus leszűkítése, hogy homogénebb genotípus várható, ezáltal sokkal termékenyebb legyen, valamint genetikai vizsgálatok lefolytatása.

Feltételezzük, hogy a károsodott PPI öröklődő endofenotípusnak bizonyul skizofrénia esetén. A jelenlegi támogatási időszakban végzett munkánk alapján javasoljuk ennek a kutatási iránynak a továbbfejlesztését a PPI öröklődési elemzésével. Szakterületünknek nagy szüksége van erre a munkára az endofenotípus-alapú genetikai vizsgálatok előzményeként. Fontos célunkat úgy érjük el, hogy összegyűjtjük és jellemezzük az egészséges kontrollok és családjaik csoportját, valamint bővítjük a skizofrénia alanyok és családjaik mintáját. Minden alany diagnosztikai, tüneti, kognitív, törzskönyvi és PPI-adatait gyűjtjük, valamint vért gyűjtünk és DNS-t vonunk ki a jövőbeni genetikai elemzésekhez. Családalapú stratégiát fogunk alkalmazni a károsodott PPI öröklődési mintázatának és mértékének vizsgálatára a skizofrénia családokban és a kontrollprobandákban.

Ez a projekt biztosítja a szükséges következő lépést a károsodott PPI használatának elősegítésében, mint a skizofréniához hozzájáruló sebezhetőségi gének felfedezésének hatékony eszközeként. A jelenleg elérhető kezelések erre a pusztító rendellenességre sajnos nem megfelelőek. Gyógyszereink gyakorlatilag hatástalanok pácienseink egy részében. A sebezhetőségi gének és a betegek biológiai altípusának meghatározására szolgáló módszer felfedezése lehetővé teszi, hogy területünkön genetikailag megalapozott új kezeléseket fejlesszünk ki, amelyek kifejezetten a betegek bizonyos altípusait célozzák meg. Ez a megközelítés a legjobb reményünk arra, hogy enyhülést hozzunk a betegségben szenvedő betegek számára.