Sensorimotorisk port ved schizofreni

Pasienter med schizofreni har problemer med å sile bort irrelevante stimuli, og opplever ofte sensorisk oversvømmelse. Disse "gatemangelene" kan bidra til tankeforstyrrelsen, kognitiv fragmentering og hallusinasjoner som er så ødeleggende for disse individene. Den akustiske skremmeresponsen er en reflekssammentrekning av skjelettmuskulaturen som respons på en plutselig akustisk stimulus. Det forekommer på tvers av pattedyrarter og kan enkelt måles. Moduleringen av denne refleksen ved en foreløpig ikke-oppsiktsvekkende stimulus kalles prepulse-inhibering av akustisk skremming (PPI), et paradigme som brukes som et operasjonelt mål på sensorimotorisk gating. I samsvar med schizofrenisymptomene som tyder på gating-mangel, har mange pasienter med schizofreni underskudd i PPI sammenlignet med friske kontroller. Hjerneregionene som modulerer PPI inkluderer hippocampus og prefrontal cortex, områder som er implisert som unormale ved schizofreni. Vårt tidligere arbeid og arbeid fra andre laboratorier tyder på at PPI-svekkelse ved schizofreni ikke forbedres med behandling og derfor kan være en egenskapsrelatert abnormitet. Arbeid fra vår nåværende finansieringsperiode støtter vår opprinnelige hypotese, nemlig at svekket PPI viser familiær assosiasjon. Spesielt finner vi at PPI i førstegrads familiemedlemmer til personer med schizofreni er svekket. Ytterligere arbeid er nødvendig for å fastslå at PPI-svekkelse er arvelig.

En endofenotype er en målbar egenskap eller fenotype som kan påvises ved en biologisk test. Å bruke en endofenotype i stedet for tilstedeværelse eller fravær av sykdom er et kraftig verktøy i studiet av sykdommer med komplekse polygene etiologier som schizofreni. Fremskritt i genetikken til schizofreni er sterkt forvirret av vanskeligheten med å identifisere individer som bærer gener som bidrar til schizofreni. Ufullstendig penetrans og det faktum at både arvelige og miljømessige faktorer samvirker for å produsere sykdommen øker denne vanskeligheten. Dette betyr at noen individer som bærer sårbarhetsgener for schizofreni som ikke klarer å vise robuste symptomer, feilaktig vil bli klassifisert som upåvirket i genetiske studier, noe som forvirrer forsøk på pålitelig å definere den arvelige fenotypen. Fenomenet ufullstendig penetrans viser seg ved funn av at risikoen for schizofreni er den samme for barn av affiserte og ikke-påvirkede monozygote tvillinger. Den polygene etiologien til schizofreni gjør det usannsynlig at en samlet prøve av individer definert av tilstedeværelsen av schizofreni i stor grad vil overlappe i sårbarhetsgenene de bærer. Målet med endofenotype-tilnærmingen er å begrense den definerte fenotypen slik at det forventes en mer homogen genotype, noe som gjør den mye mer fruktbar og å utføre genetiske studier.

Vi antar at nedsatt PPI vil vise seg å være en arvelig endofenotype ved schizofreni. Basert på arbeidet vårt som er utført i løpet av inneværende finansieringsperiode, foreslår vi nå å videreutvikle denne forskningslinjen ved å gjennomføre en arvbarhetsanalyse av PPI. Vårt fagområde har et stort behov for dette arbeidet som et forspill til endofenotypebaserte genetiske studier. Vi vil oppnå vårt viktige mål ved å samle inn og karakterisere en kohort av friske kontroller og deres familier, og ved å utvide vårt utvalg av schizofreniindivider og deres familier. Vi vil samle diagnostiske, symptom-, kognitive, stamtavle- og PPI-data alle fag, og vil samle inn blod og trekke ut DNA for fremtidige genetiske analyser. Vi vil bruke en familiebasert strategi for å undersøke mønsteret og graden av arvelighet av nedsatt PPI i familier med schizofreni og kontrollprobander.

Dette prosjektet vil gi det nødvendige neste trinnet i å fremme bruken av nedsatt PPI som et kraftig verktøy for å oppdage sårbarhetsgener som bidrar til schizofreni. For øyeblikket tilgjengelige behandlinger for denne ødeleggende lidelsen er dessverre utilstrekkelig. Våre medisiner er praktisk talt ineffektive for en undergruppe av pasientene våre. Oppdagelsen av sårbarhetsgener og en metode for biologisk subtyping av pasienter vil tillate vårt felt å utvikle genetisk informerte nye behandlinger som spesifikt retter seg mot bestemte subtyper av pasienter. Denne tilnærmingen er vårt beste håp for å gi lindring til pasienter som lider av denne sykdommen.