Sensorimotorisk port ved skizofreni

Patienter med skizofreni har svært ved at frasortere irrelevante stimuli, og har ofte oplevelsen af ​​sensorisk oversvømmelse. Disse "gating-deficit" kan bidrage til tankeforstyrrelsen, kognitiv fragmentering og hallucinationer, som er så invaliderende for disse individer. Den akustiske forskrækkelsesreaktion er en reflekssammentrækning af skeletmusklerne som reaktion på en pludselig akustisk stimulus. Det forekommer på tværs af pattedyrarter og kan let måles. Modulationen af ​​denne refleks ved en foreløbig ikke-opsigtsvækkende stimulus kaldes præpulsinhibering af akustisk forskrækkelse (PPI), et paradigme, der bruges som et operationelt mål for sensorimotorisk gating. I overensstemmelse med de skizofreni-symptomer, der tyder på gating-deficit, har mange patienter med skizofreni underskud i PPI sammenlignet med raske kontroller. Hjerneregionerne, der modulerer PPI, omfatter hippocampus og præfrontale cortex, områder, der er impliceret som værende unormale ved skizofreni. Vores tidligere arbejde og arbejde fra andre laboratorier tyder på, at PPI svækkelse i skizofreni ikke forbedres med behandling og derfor kan være en egenskabsrelateret abnormitet. Arbejdet fra vores nuværende finansieringsperiode understøtter vores oprindelige hypotese, nemlig at nedsat PPI udviser familiær sammenhæng. Specifikt finder vi, at PPI i første grads familiemedlemmer til personer med skizofreni er svækket. Der er behov for yderligere arbejde for at fastslå, at PPI-forringelse er arvelig.

En endofænotype er en målbar egenskab eller fænotype, der kan påvises ved en biologisk test. Brug af en endofenotype frem for tilstedeværelse eller fravær af sygdom er et stærkt værktøj i studiet af sygdomme med komplekse polygene ætiologier såsom skizofreni. Fremskridt i skizofreniens genetik er stærkt forvirret af vanskeligheden ved at identificere individer, der bærer gener, der bidrager til skizofreni. Ufuldstændig penetrering og det faktum, at både arvelige og miljømæssige faktorer interagerer for at fremkalde sygdommen, øger denne vanskelighed. Dette betyder, at nogle individer, der bærer sårbarhedsgener for skizofreni, som ikke udviser robuste symptomer, fejlagtigt vil blive klassificeret som upåvirkede i genetiske undersøgelser, hvilket forvirrer forsøg på pålideligt at definere den arvelige fænotype. Fænomenet ufuldstændig penetrering viser sig ved, at risikoen for skizofreni er den samme for børn af afficerede og ikke-påvirkede monozygote tvillinger. Den polygene ætiologi af skizofreni gør det usandsynligt, at en samlet prøve af individer defineret ved tilstedeværelsen af ​​skizofreni i høj grad vil overlappe i de sårbarhedsgener, som de bærer. Målet med endofænotypetilgangen er at indsnævre den definerede fænotype, så der forventes en mere homogen genotype, hvilket gør den meget mere frugtbar og at udføre genetiske undersøgelser.

Vi antager, at nedsat PPI vil vise sig at være en arvelig endofenotype ved skizofreni. Baseret på vores arbejde udført i den nuværende finansieringsperiode, foreslår vi nu at videreudvikle denne forskningslinje ved at udføre en arvelighedsanalyse af PPI. Vores felt har i høj grad brug for dette arbejde som optakt til endofenotype-baserede genetiske undersøgelser. Vi vil nå vores vigtige mål ved at indsamle og karakterisere en kohorte af sunde kontroller og deres familier og ved at udvide vores stikprøve af skizofreni-personer og deres familier. Vi vil indsamle diagnostiske, symptom-, kognitive-, stamtavle- og PPI-data alle forsøgspersoner og vil indsamle blod og udtrække DNA til fremtidige genetiske analyser. Vi vil bruge en familiebaseret strategi til at undersøge mønsteret og graden af ​​arvelighed af nedsat PPI i familier med skizofreni og kontrolprobander.

Dette projekt vil give det nødvendige næste skridt i at fremme brugen af ​​nedsat PPI som et kraftfuldt værktøj til opdagelse af sårbarhedsgener, der bidrager til skizofreni. De nuværende tilgængelige behandlinger for denne ødelæggende lidelse er desværre utilstrækkelige. Vores medicin er praktisk talt ineffektiv for en undergruppe af vores patienter. Opdagelsen af ​​sårbarhedsgener og af en metode til biologisk subtyping af patienter vil give vores felt mulighed for at udvikle genetisk informerede nye behandlinger, der specifikt retter sig mod bestemte subtyper af patienter. Denne tilgang er vores bedste håb for at bringe lindring til patienter, der lider af denne sygdom.