Senzomotorické hradlování u schizofrenie

Pacienti se schizofrenií mají potíže se screeningem irelevantních podnětů a často mají zkušenost se smyslovým zaplavením. Tyto "gating deficity" mohou přispívat k poruchám myšlení, kognitivní fragmentaci a halucinacím, které tyto jedince tak vysilují. Akustická úleková reakce je reflexní kontrakce kosterních svalů v reakci na náhlý akustický podnět. Vyskytuje se napříč druhy savců a lze jej snadno měřit. Modulace tohoto reflexu předběžným neúlekovým stimulem se nazývá prepulzní inhibice akustického úleku (PPI), což je paradigma, které se používá jako operační měřítko senzomotorického hradlování. V souladu se symptomy schizofrenie, které naznačují deficity vrátkování, má mnoho pacientů se schizofrenií deficity v PPI ve srovnání se zdravými kontrolami. Oblasti mozku, které modulují PPI, zahrnují hippocampus a prefrontální kortex, oblasti, které jsou při schizofrenii považovány za abnormální. Naše předchozí práce a práce z jiných laboratoří naznačují, že poškození PPI u schizofrenie se léčbou nezlepšuje, a proto může jít o abnormalitu související s rysem. Práce z našeho současného období financování podporuje naši původní hypotézu, a to, že narušené PPI vykazuje rodinnou asociaci. Konkrétně zjišťujeme, že PPI u rodinných příslušníků prvního stupně pacientů se schizofrenií je narušena. Je zapotřebí další práce, aby se prokázalo, že poškození PPI je dědičné.

Endofenotyp je měřitelný znak nebo fenotyp zjistitelný biologickým testem. Použití endofenotypu spíše než přítomnosti nebo nepřítomnosti onemocnění je mocným nástrojem při studiu onemocnění s komplexní polygenní etiologií, jako je schizofrenie. Pokrok v genetice schizofrenie je značně mařen obtížností při identifikaci jedinců, kteří jsou nositeli genů přispívajících ke schizofrenii. Neúplná penetrace a skutečnost, že jak dědičné faktory, tak faktory prostředí interagují, aby vyvolaly onemocnění, tuto obtížnost zvyšují. To znamená, že někteří jedinci nesoucí geny zranitelnosti pro schizofrenii, kteří nevykazují silné symptomy, budou v genetických studiích chybně klasifikováni jako nedotčení, což zmátne pokusy spolehlivě definovat dědičný fenotyp. Fenomén neúplné penetrance se projevuje zjištěním, že riziko schizofrenie je stejné pro děti postižených i nepostižených jednovaječných dvojčat. Polygenní etiologie schizofrenie činí nepravděpodobným, že se smíšený vzorek jedinců definovaných přítomností schizofrenie bude značně překrývat v genech zranitelnosti, které nesou. Cílem endofenotypového přístupu je zúžit definovaný fenotyp tak, aby byl očekáván homogennější genotyp, který by byl mnohem plodnější, a provádět genetické studie.

Předpokládáme, že porucha PPI se ukáže jako dědičný endofenotyp u schizofrenie. Na základě naší práce vykonané během současného finančního období nyní navrhujeme dále rozvíjet tuto linii výzkumu provedením analýzy dědičnosti PPI. Náš obor tuto práci velmi potřebuje jako předehru ke genetickým studiím založeným na endofenotypech. Náš důležitý cíl dosáhneme shromážděním a charakterizací kohorty zdravých kontrol a jejich rodin a rozšířením našeho vzorku subjektů se schizofrenií a jejich rodin. Budeme shromažďovat diagnostická, symptomová, kognitivní, rodokmenová a PPI data všech subjektů a budeme sbírat krev a extrahovat DNA pro budoucí genetické analýzy. Použijeme rodinnou strategii ke zkoumání vzoru a stupně dědičnosti poruchy PPI v rodinách schizofrenie a kontrolních probandů.

Tento projekt poskytne nezbytný další krok k pokroku ve využívání narušeného PPI jako mocného nástroje pro objevování genů zranitelnosti přispívajících ke schizofrenii. V současnosti dostupné léčby této devastující poruchy jsou bohužel nedostatečné. Naše léky jsou pro podskupinu našich pacientů prakticky neúčinné. Objev genů zranitelnosti a metody biologického podtypování pacientů umožní našemu oboru vyvinout geneticky informované nové léčebné postupy, které se specificky zaměřují na konkrétní podtypy pacientů. Tento přístup je naší největší nadějí, že přinese úlevu pacientům trpícím tímto onemocněním.