Bramkowanie sensomotoryczne w schizofrenii

Pacjenci ze schizofrenią mają trudności z odrzucaniem nieistotnych bodźców i często doświadczają zalewu sensorycznego. Te „deficyty bramkowania” mogą przyczyniać się do zaburzeń myślenia, fragmentacji poznawczej i halucynacji, które są tak wyniszczające dla tych osób. Akustyczna reakcja przestrachu to odruchowe skurcze mięśni szkieletowych w odpowiedzi na nagły bodziec akustyczny. Występuje u różnych gatunków ssaków i można go łatwo zmierzyć. Modulacja tego odruchu przez wstępny, niezaskakujący bodziec jest określana jako przedimpulsowe hamowanie przestrachu akustycznego (PPI), paradygmat, który jest używany jako miara operacyjna bramkowania sensomotorycznego. Zgodnie z objawami schizofrenii, które sugerują deficyty bramkowania, wielu pacjentów ze schizofrenią ma deficyty PPI w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Obszary mózgu, które modulują PPI, obejmują hipokamp i korę przedczołową, obszary uważane za nieprawidłowe w schizofrenii. Nasze wcześniejsze prace i prace z innych laboratoriów sugerują, że upośledzenie PPI w schizofrenii nie poprawia się wraz z leczeniem, a zatem może być nieprawidłowością związaną z cechą. Prace z naszego obecnego okresu finansowania potwierdzają naszą pierwotną hipotezę, a mianowicie, że upośledzony PPI wykazuje związek rodzinny. W szczególności stwierdzamy, że PPI u członków rodziny pierwszego stopnia osób ze schizofrenią jest upośledzone. Potrzebne są dalsze prace w celu ustalenia, czy upośledzenie PPI jest dziedziczne.

Endofenotyp to mierzalna cecha lub fenotyp wykrywalny za pomocą testu biologicznego. Używanie endofenotypu zamiast obecności lub braku choroby jest potężnym narzędziem w badaniu chorób o złożonej etiologii poligenicznej, takich jak schizofrenia. Postęp w genetyce schizofrenii jest bardzo utrudniony przez trudności w identyfikacji osób, które niosą geny przyczyniające się do schizofrenii. Niepełna penetracja i fakt, że zarówno czynniki dziedziczne, jak i środowiskowe oddziałują na siebie w celu wywołania choroby, zwiększają tę trudność. Oznacza to, że niektóre osoby niosące geny podatności na schizofrenię, które nie wykazują silnych objawów, zostaną błędnie sklasyfikowane jako nienaruszone w badaniach genetycznych, zakłócając próby wiarygodnego zdefiniowania dziedzicznego fenotypu. Zjawisko niepełnej penetracji objawia się stwierdzeniem, że ryzyko schizofrenii jest takie samo dla dzieci bliźniąt jednojajowych dotkniętych chorobą i zdrowych. Poligeniczna etiologia schizofrenii sprawia, że ​​jest mało prawdopodobne, aby zbiorcza próbka osób zdefiniowana przez obecność schizofrenii w znacznym stopniu pokrywała się pod względem genów podatności, które niosą. Celem podejścia endofenotypowego jest zawężenie zdefiniowanego fenotypu, tak aby oczekiwany był bardziej jednorodny genotyp, czyniąc go znacznie bardziej owocnym oraz przeprowadzenie badań genetycznych.

Stawiamy hipotezę, że upośledzony PPI okaże się dziedzicznym endofenotypem w schizofrenii. W oparciu o naszą pracę wykonaną w bieżącym okresie finansowania, proponujemy teraz dalszy rozwój tego kierunku badań poprzez przeprowadzenie analizy odziedziczalności PPI. Nasza dziedzina bardzo potrzebuje tej pracy jako wstępu do badań genetycznych opartych na endofenotypie. Osiągniemy nasz ważny cel poprzez zebranie i scharakteryzowanie kohorty zdrowych osób kontrolnych i ich rodzin oraz poprzez rozszerzenie naszej próby pacjentów ze schizofrenią i ich rodzin. Będziemy gromadzić dane diagnostyczne, objawowe, poznawcze, rodowodowe i PPI wszystkich pacjentów, a także będziemy zbierać krew i ekstrahować DNA do przyszłych analiz genetycznych. Zastosujemy strategię opartą na rodzinie, aby zbadać wzór i stopień odziedziczalności upośledzonego PPI w rodzinach schizofrenii i probantach kontrolnych.

Ten projekt zapewni niezbędny kolejny krok w rozwoju wykorzystania upośledzonego PPI jako potężnego narzędzia do odkrywania genów podatności przyczyniających się do schizofrenii. Obecnie dostępne metody leczenia tego wyniszczającego zaburzenia są niestety niewystarczające. Nasze leki są praktycznie nieskuteczne dla podgrupy naszych pacjentów. Odkrycie genów wrażliwości i metody biologicznego podtypowania pacjentów pozwoli naszej dziedzinie na opracowanie genetycznie poinformowanych nowych metod leczenia, które są ukierunkowane konkretnie na określone podtypy pacjentów. Takie podejście jest naszą największą nadzieją na przyniesienie ulgi pacjentom cierpiącym na tę chorobę.