使用新辅助 GTX 和 Gemzar 放射治疗不能手术的非转移性胰腺 CA（IVA 期）的研究

我们的治疗方案由 Gemzar、Taxotere 和 Xeloda（口服 5FU）(GTX) 组成，是在过去三年的实验室和临床工作中精心开发的。 最初，我们与肿瘤内科的 William Sherman 博士合作评估了两种药物 Gemzar 和 Taxotere 在胰腺癌患者中的临床效果。 在我们的体外研究中，我们发现作为单一药物，这些药物（Gemzar 和 Taxotere）对表达突变 p53 和激活突变 ras 的胰腺癌细胞系的疗效最低。 在大约 95% 的胰腺癌中发现了活化或突变的 ras。 然而，当在组织培养实验中将这些试剂加在一起时，我们发现它们的活性是相加的。 在哥伦比亚长老会医疗中心进行的临床研究通过 CT 扫描证明了 27% 的客观缓解率，包括一项针对研究中所有 15 名患者的意向治疗分析的完全缓解。 这些患者中的大多数患有转移性肝病，少数患有无法手术的胰腺癌但没有肝转移。 尽管这是一项小型单臂、单一机构研究，但它确实表明，当这两种药物联合使用时，患有这种疾病的患者有改善反应的趋势。 此外，还从 Gemzar 和 Taxotere 的体外研究中吸取了宝贵的经验教训。 重要的是，我们发现这种组合对突变型和野生型 p53 胰腺癌细胞以及具有突变 ras 的细胞同样具有毒性。 此外，多西紫杉醇的药代动力学更有利，并且与使用其他称为紫杉醇的紫杉烷相比具有明显的优势。 它们是： 1) 泰素帝比紫杉醇更有效地进入肿瘤细胞，因为它更亲脂； 2) P-糖蛋白不能像紫杉醇那样有效地将泰素帝泵出细胞； 3) 泰索帝的半衰期明显长于紫杉醇，因此在连续 24 小时输注时，输注 60 分钟的泰索帝可提供与紫杉醇近似的药代动力学。 这些来自文献的实验室研究构成了我们使用泰索帝（多西紫杉醇）代替紫杉醇的基本原理。

在我们最初的临床和实验室研究之后，我们回到实验室进一步研究吉西他滨的一些特性，Taxotere 在体外添加到希罗达 (5-DFUR) 中以最大限度地提高生化协同作用并最大限度地降低毒性。 我们发现了这些药物组合对已合成到当前方案中的胰腺癌细胞的重要特征。 我们发现这些药物具有序列特异性，因为 5-DFUR 应先于 Gemzar 72 至 96 小时，并且 Gemzar 应在泰素帝之前添加以实现最大协同作用。 高达 20 nM 的泰索帝细胞毒性是剂量依赖性的，但超过该点后没有获得进一步的细胞杀伤。 这意味着人们不需要在一个方案中使用高剂量的泰索帝，因为增加剂量是否会在线性范围内获得进一步的细胞杀伤是值得怀疑的。

我们在实验室研究了这 3 种药物的多种不同组合，以确定最佳组合，以实现生化协同作用，同时降低每种药物的浓度，同时不失去抗肿瘤作用，从而降低对患者的毒性。