Tutkimus leikkauskyvyttömästä ei-metastaattisesta haiman CA:sta (vaihe IVA) neoadjuvantilla GTX:llä ja säteilyllä Gemzarilla

Gemzarista, Taxoteresta ja Xelodasta (suun kautta annettava 5FU) (GTX) koostuvan hoito-ohjelman kehitystä on kehitetty huolellisesti viimeisten kolmen vuoden aikana laboratorio- ja kliinisen työn perusteella. Aluksi arvioimme yhteistyössä tohtori William Shermanin kanssa lääketieteellisen onkologian osastosta kahden aineen, Gemzarin ja Taxoteren, kliinisiä vaikutuksia haimasyöpäpotilailla. In vitro -tutkimuksissamme havaitsimme, että yksittäisinä aineina nämä lääkkeet (Gemzar ja Taxotere) olivat minimaalisesti tehokkaita haimasyöpälinjoja vastaan, jotka ilmensivät mutanttia p53:a ja aktivoituneita mutatoituneita rasia. Aktivoitunut tai mutantti ras löytyy noin 95 %:ssa kaikista haimasyövistä. Kuitenkin, kun aineet lisättiin yhteen kudosviljelykokeissa, havaitsimme, että niiden aktiivisuus oli additiivista. Columbia Presbyterian Medical Centerissä suoritettu kliininen tutkimus osoitti 27 %:n objektiivisen vasteprosentin CT-skannauksella, mukaan lukien yksi täydellinen vaste, jonka tarkoituksena oli analysoida kaikkia 15 potilasta tutkimuksessa. Suurimmalla osalla näistä potilaista oli metastaattinen maksasairaus ja pienemmällä osalla oli leikkauskelvoton haimasyöpä ilman maksametastaasseja. Vaikka tämä oli pieni yksihaarainen, yhden laitoksen tutkimus, se viittasi siihen, että tätä sairautta sairastavien potilaiden vasteet paranevat, kun nämä kaksi ainetta yhdistettiin. Lisäksi Gemzarin ja Taxoteren kanssa tehdystä in vitro -työstä opittiin arvokkaita opetuksia. Tärkeää on, että havaitsimme, että tämä yhdistelmä oli yhtä myrkyllinen mutanteille ja villityypin p53-haimasyöpäsoluille sekä soluille, joissa oli mutantti ras. Myös dosetakselin farmakokinetiikka on edullisempi ja niillä on selkeitä etuja verrattuna toisen paklitakselina tunnetun taksaanin käyttöön. Ne ovat seuraavat: 1) Taxotere pääsee kasvainsoluihin tehokkaammin kuin paklitakseli, koska se on lipofiilisempi; 2) P-glykoproteiini ei pumppaa taksoteria ulos solusta yhtä tehokkaasti kuin paklitakseli; 3) Taxoteren puoliintumisaika oli merkittävästi pidempi kuin paklitakselin, joten 60 minuutin Taxoteren infuusio antaa sinulle suunnilleen paklitakselin farmakokinetiikan, kun sitä annetaan 24 tunnin jatkuvana infuusiona. Nämä kirjallisuuden laboratoriotutkimukset muodostivat syyn käyttää Taxoterea (docetakselia) paklitakselin sijaan.

Alkuperäisen kliinisen ja laboratoriotutkimuksemme jälkeen palasimme laboratorioon tutkimaan edelleen joitakin gemsitabiinin ominaisuuksia. Taxotere lisättiin Xelodaan (5-DFUR) in vitro biokemiallisen synergian maksimoimiseksi ja toksisuuden minimoimiseksi. Löysimme näiden lääkeyhdistelmien tärkeitä ominaisuuksia haimasyöpäsoluja vastaan, jotka on syntetisoitu nykyiseen protokollaan. Havaitsimme, että näille lääkkeille oli sekvenssispesifisyyttä siinä mielessä, että 5-DFUR:n tulisi edeltää Gemzaria 72–96 tuntia ja Gemzar tulisi lisätä ennen Taxoterea maksimaalisen synergian saavuttamiseksi. Taksoteerien sytotoksisuus oli annoksesta riippuvaista 20 nM:iin asti, mutta sen jälkeen solujen tappamista ei enää saatu. Tämä tarkoittaisi sitä, että suuren annoksen Taxoterea ei tarvitsisi käyttää hoito-ohjelmassa, koska olisi kyseenalaista, saisivatko suuremmat annokset aikaan lisää solujen tappamista lineaarisessa mittakaavassa.

Tutkimme näiden kolmen aineen monia erilaisia ​​yhdistelmiä laboratoriossa määrittääksemme parhaan yhdistelmän, jolla saavutetaan biokemiallinen synergia, samalla kun vähennetään kunkin lääkkeen pitoisuutta ja emme menetä kasvainten vastaista vaikutusta, jotta toksisuus potilaille vähenee.