Badanie nieoperacyjnego CA trzustki bez przerzutów (stadium IVA) z neoadiuwantowym GTX i radioterapią z Gemzar

Ewolucja naszego schematu, na który składają się Gemzar, Taxotere i Xeloda (doustne 5FU) (GTX), została starannie opracowana w ciągu ostatnich trzech lat na podstawie prac laboratoryjnych i klinicznych. Początkowo, we współpracy z dr Williamem Shermanem z Oddziału Onkologii Medycznej, oceniliśmy efekty kliniczne dwóch leków, Gemzara i Taxotere, u pacjentów z rakiem trzustki. W naszych badaniach in vitro stwierdziliśmy, że jako pojedyncze środki te leki (Gemzar i Taxotere) były minimalnie skuteczne przeciwko liniom raka trzustki, które wyrażały zmutowane p53 i aktywowały zmutowane ras. Aktywowane lub zmutowane rasy występują w około 95% wszystkich raków trzustki. Jednakże, gdy czynniki zostały dodane razem w eksperymentach z kulturami tkankowymi, odkryliśmy, że ich aktywność była addytywna. Badanie kliniczne przeprowadzone w Columbia Presbyterian Medical Center wykazało 27% obiektywną odpowiedź na tomografię komputerową, w tym jedną pełną odpowiedź z analizą zamiaru leczenia wszystkich 15 pacjentów w badaniu. Większość z tych pacjentów miała chorobę wątroby z przerzutami, a mniejszość miała nieoperacyjnego raka trzustki bez przerzutów do wątroby. Chociaż było to małe, jednoramienne badanie przeprowadzone w jednej instytucji, zasugerowało tendencję do poprawy odpowiedzi u pacjentów z tą chorobą, gdy te dwa środki zostały połączone. Ponadto wyciągnięto cenne wnioski z pracy in vitro z Gemzarem i Taxotere. Co ważne, odkryliśmy, że ta kombinacja była równie toksyczna dla zmutowanych i dzikich komórek raka trzustki p53, jak również dla komórek ze zmutowanymi rasami. Również farmakokinetyka docetakselu jest korzystniejsza i wykazuje wyraźną przewagę nad stosowaniem innego taksanu znanego jako paklitaksel. Oto one: 1) Taxotere wnika do komórek nowotworowych skuteczniej niż paklitaksel, ponieważ jest bardziej lipofilowy; 2) Taxotere nie jest wypompowywany przez komórkę przez P-glikoproteinę tak wydajnie jak paklitaksel; 3) Okres półtrwania Taxotere był znacznie dłuższy niż paklitakselu, tak że 60-minutowa infuzja Taxotere daje farmakokinetykę zbliżoną do paklitakselu podawanego w ciągłej infuzji trwającej 24 godziny. Te badania laboratoryjne z literatury stanowiły uzasadnienie dla naszego zastosowania Taxotere (docetaksel) zamiast paklitakselu.

Po naszych wstępnych badaniach klinicznych i laboratoryjnych wróciliśmy do laboratorium, aby dokładniej zbadać niektóre właściwości gemcytabiny, Taxotere dodanej do Xelody (5-DFUR) in vitro, aby zmaksymalizować synergię biochemiczną i zminimalizować toksyczność. Znaleźliśmy ważne cechy tych kombinacji leków przeciwko komórkom raka trzustki, które zostały zsyntetyzowane w obecnym protokole. Stwierdziliśmy, że dla tych leków istnieje specyficzność sekwencji polegająca na tym, że 5-DFUR powinien poprzedzać Gemzar o 72 do 96 godzin, a Gemzar powinien być dodany przed Taxotere, aby osiągnąć maksymalną synergię. Cytotoksyczność Taxotere była zależna od dawki do 20 nM, ale później nie uzyskano dalszego zabijania komórek powyżej tego punktu. Oznaczałoby to, że nie trzeba by stosować wysokich dawek Taxotere w schemacie, ponieważ byłoby wątpliwe, czy zwiększone dawki spowodowałyby dalsze zabijanie komórek w skali liniowej.

Zbadaliśmy wiele różnych kombinacji tych 3 środków w laboratorium, aby określić najlepszą kombinację, aby osiągnąć synergię biochemiczną przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia każdego leku i nie utracić działania przeciwnowotworowego, aby zmniejszyć toksyczność dla pacjentów.