Inoperábilis, nem metasztatikus hasnyálmirigy CA (IVA stádium) vizsgálata neoadjuváns GTX-vel és sugárkezelés Gemzarral

A Gemzar-ból, Taxotere-ből és Xelodából (orális 5FU) (GTX) álló kezelési rendünk evolúcióját az elmúlt három év során, laboratóriumi és klinikai munka alapján, gondosan fejlesztettük ki. Kezdetben Dr. William Shermannel, az Orvosi Onkológiai Osztály munkatársával együttműködve két szer, a Gemzar és a Taxotere klinikai hatásait értékeltük hasnyálmirigyrákos betegeknél. In vitro vizsgálataink során azt találtuk, hogy ezek a gyógyszerek (Gemzar és Taxotere) önálló szerekként minimálisan hatékonyak a mutáns p53-at expresszáló hasnyálmirigy-karcinóma vonalakkal szemben, és aktiválták a mutáns ras-t. Az aktivált vagy mutáns ras az összes hasnyálmirigy-karcinóma körülbelül 95%-ában megtalálható. Azonban, amikor a szereket szövettenyésztési kísérletekben összeadtuk, azt találtuk, hogy aktivitásuk additív. A Columbia Presbyterian Medical Centerben végzett klinikai vizsgálat 27%-os objektív válaszarányt mutatott ki CT-vizsgálattal, beleértve egy teljes választ a vizsgálatban részt vevő 15 beteg elemzésének céljával. Ezeknek a betegeknek a többsége áttétes májbetegségben szenvedett, kisebb részüknél pedig inoperábilis hasnyálmirigy-karcinóma volt májmetasztázisok nélkül. Noha ez egy kis, egykarú, egy intézményben végzett vizsgálat volt, ez a két szer kombinációja esetén a betegségben szenvedő betegek válaszreakcióinak javulását jelezte. Emellett értékes tanulságokat vontunk le a Gemzarral és a Taxotere-rel végzett in vitro munka során. Fontos, hogy azt találtuk, hogy ez a kombináció egyformán toxikus volt a mutáns és a vad típusú p53 hasnyálmirigyráksejtekre, valamint a mutáns ras-t tartalmazó sejtekre. Ezenkívül a docetaxel farmakokinetikája kedvezőbb, és határozott előnyökkel jár a paklitaxel néven ismert másik taxán használatához képest. Ezek a következők: 1) A Taxotere hatékonyabban lép be a tumorsejtekbe, mint a paklitaxel, mivel lipofilebb; 2) A taxotert a P-glikoprotein nem pumpálja ki a sejtből olyan hatékonyan, mint a paklitaxelt; 3) A Taxotere felezési ideje szignifikánsan hosszabb volt, mint a paklitaxelé, így a Taxotere 60 perces infúziója megközelítőleg a paklitaxel farmakokinetikáját adja, ha 24 órás folyamatos infúzióban adják be. Ezek az irodalomból származó laboratóriumi vizsgálatok megalapozták a Taxotere (docetaxel) alkalmazását paclitaxel helyett.

A kezdeti klinikai és laboratóriumi vizsgálatunk után visszatértünk a laboratóriumba, hogy tovább vizsgáljuk a Gemcitabine egyes tulajdonságait, a Taxotere-t a Xelodához (5-DFUR) adva in vitro a biokémiai szinergia maximalizálása és a toxicitás minimalizálása érdekében. Ezeknek a gyógyszerkombinációknak a hasnyálmirigyrákos sejtek elleni fontos jellemzőit találtuk, amelyeket a jelenlegi protokollba szintetizáltak. Azt találtuk, hogy ezek a gyógyszerek szekvencia-specifitást mutatnak, mivel az 5-DFUR-nak 72-96 órával meg kell előznie a Gemzar-t, és a Gemzar-t a Taxotere előtt kell hozzáadni a maximális szinergia elérése érdekében. A taxoterek citotoxicitása 20 nM-ig dózisfüggő volt, de ezután már nem történt további sejtpusztulás. Ez azt jelentené, hogy nem kellene nagy dózisú Taxotere-t alkalmazni egy adagolási rendben, mert kétséges lenne, hogy a megnövelt dózisok további sejtpusztulást eredményeznének lineáris léptékben.

Laboratóriumban megvizsgáltuk e 3 szer számos különböző kombinációját, hogy meghatározzuk a legjobb kombinációt a biokémiai szinergia eléréséhez, miközben csökkentjük az egyes gyógyszerek koncentrációját, és nem veszítjük el a daganatellenes hatást, hogy csökkentsük a betegek toxicitását.