Étude sur l'AC pancréatique non métastatique inopérable (stade IVA) avec néoadjuvant GTX et radiothérapie avec Gemzar

L'évolution de notre régime, composé de Gemzar, Taxotere et Xeloda (5FU oral) (GTX), a été soigneusement développée au cours des trois dernières années à partir de travaux de laboratoire et cliniques. Initialement, en collaboration avec le Dr William Sherman de la Division d'oncologie médicale, nous avons évalué les effets cliniques de deux agents, Gemzar et Taxotere, chez des patients atteints d'un cancer du pancréas. Dans nos études in vitro, nous avons constaté qu'en tant qu'agents uniques, ces médicaments (Gemzar et Taxotere) étaient peu efficaces contre les lignées de carcinome pancréatique, qui exprimaient p53 mutant et activaient ras muté. Ras activé ou mutant se trouve dans environ 95% de tous les carcinomes pancréatiques. Cependant, lorsque les agents ont été ajoutés ensemble dans des expériences de culture tissulaire, nous avons constaté que leur activité était additive. L'étude clinique réalisée au Columbia Presbyterian Medical Center a démontré un taux de réponse objective de 27 % par tomodensitométrie, y compris une réponse complète avec intention de traiter l'analyse des 15 patients de l'étude. La majorité de ces patients avaient une maladie hépatique métastatique et une minorité avait un carcinome pancréatique inopérable sans métastases hépatiques. Bien qu'il s'agisse d'une petite étude à un seul bras et à un seul établissement, elle a suggéré une tendance à l'amélioration des réponses chez les patients atteints de cette maladie lorsque ces deux agents étaient combinés. En outre, des enseignements précieux ont été tirés des travaux in vitro avec Gemzar et Taxotere. Fait important, nous avons constaté que cette combinaison était également toxique pour les cellules cancéreuses pancréatiques p53 mutantes et de type sauvage, ainsi que pour les cellules avec ras mutant. En outre, la pharmacocinétique du docétaxel est plus favorable et présente des avantages distincts par rapport à l'utilisation de l'autre taxane connu sous le nom de paclitaxel. Ce sont les suivants : 1) Le taxotère pénètre plus efficacement dans les cellules tumorales que le paclitaxel car il est plus lipophile ; 2) Le taxotère n'est pas pompé par la cellule par la glycoprotéine P aussi efficacement que le paclitaxel ; 3) La demi-vie de Taxotere était significativement plus longue que celle du paclitaxel, de sorte qu'une perfusion de 60 minutes de Taxotere vous donne une pharmacocinétique approximative en tant que paclitaxel lorsqu'il est administré en perfusion continue de 24 heures. Ces études de laboratoire tirées de la littérature ont constitué la justification de notre utilisation du Taxotere (docétaxel) au lieu du paclitaxel.

Après notre étude clinique et de laboratoire initiale, nous sommes retournés au laboratoire pour approfondir certaines des propriétés de la Gemcitabine, Taxotere ajoutée à Xeloda (5-DFUR) in vitro pour maximiser la synergie biochimique et minimiser la toxicité. Nous avons trouvé des caractéristiques importantes de ces combinaisons de médicaments contre les cellules cancéreuses du pancréas qui ont été synthétisées dans le protocole actuel. Nous avons constaté qu'il existait une spécificité de séquence pour ces médicaments en ce que le 5-DFUR devait précéder le Gemzar de 72 à 96 heures et le Gemzar devait être ajouté avant le Taxotere pour obtenir une synergie maximale. La cytotoxicité du taxotère était dépendante de la dose jusqu'à 20 nM, mais aucune autre destruction cellulaire n'a ensuite été obtenue au-delà de ce point. Cela signifierait que l'on n'aurait pas besoin d'utiliser une dose élevée de Taxotere dans un régime car il serait douteux que des doses accrues obtiennent une destruction cellulaire supplémentaire sur une échelle linéaire.

Nous avons étudié de nombreuses combinaisons différentes de ces 3 agents en laboratoire afin de déterminer la meilleure combinaison pour obtenir une synergie biochimique tout en diminuant la concentration de chaque médicament et en ne perdant pas l'effet anti-tumoral afin de diminuer la toxicité pour les patients.