Studie für inoperable nicht-metastasierte Pankreas-CA (Stadium IVA) mit neoadjuvantem GTX und Bestrahlung mit Gemzar

Die Entwicklung unseres Regimes, bestehend aus Gemzar, Taxotere und Xeloda (oral 5FU) (GTX), wurde in den letzten drei Jahren sorgfältig aus Labor- und klinischen Arbeiten entwickelt. Zunächst untersuchten wir in Zusammenarbeit mit Dr. William Sherman von der Abteilung für medizinische Onkologie die klinischen Wirkungen von zwei Wirkstoffen, Gemzar und Taxotere, bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs. In unseren In-vitro-Studien fanden wir heraus, dass diese Medikamente (Gemzar und Taxotere) als Einzelwirkstoffe nur minimal wirksam gegen Pankreaskarzinomlinien waren, die mutiertes p53 exprimierten und mutiertes ras aktivierten. Aktiviertes oder mutiertes ras wird in etwa 95 % aller Pankreaskarzinome gefunden. Als die Mittel jedoch in Gewebekulturexperimenten zusammengegeben wurden, stellten wir fest, dass ihre Aktivität additiv war. Die klinische Studie, die am Columbia Presbyterian Medical Center durchgeführt wurde, zeigte eine objektive Ansprechrate von 27 % durch CT-Scan, einschließlich einer vollständigen Response mit Intent-to-treat-Analyse aller 15 Patienten in der Studie. Die Mehrheit dieser Patienten hatte eine metastasierte Lebererkrankung und eine Minderheit hatte ein inoperables Pankreaskarzinom ohne Lebermetastasen. Obwohl es sich um eine kleine einarmige Studie an einer einzelnen Institution handelte, deutete sie auf einen Trend hin zu einem verbesserten Ansprechen bei Patienten mit dieser Krankheit hin, wenn diese beiden Wirkstoffe kombiniert wurden. Darüber hinaus wurden wertvolle Lehren aus der In-vitro-Arbeit mit Gemzar und Taxotere gezogen. Wichtig ist, dass wir herausfanden, dass diese Kombination für mutierte und Wildtyp-p53-Pankreaskrebszellen sowie für Zellen mit mutiertem ras gleichermaßen toxisch war. Auch die Pharmakokinetik von Docetaxel ist günstiger und hat deutliche Vorteile gegenüber der Verwendung des anderen Taxans, das als Paclitaxel bekannt ist. Sie sind die folgenden: 1) Taxotere dringt effizienter in Tumorzellen ein als Paclitaxel, weil es lipophiler ist; 2) Taxotere wird von der Zelle durch P-Glykoprotein nicht so effizient ausgepumpt wie Paclitaxel; 3) Die Halbwertszeit von Taxotere war signifikant länger als die von Paclitaxel, so dass eine 60-minütige Infusion von Taxotere ungefähr die Pharmakokinetik von Paclitaxel ergibt, wenn es als 24-stündige kontinuierliche Infusion verabreicht wird. Diese Laborstudien aus der Literatur bildeten die Begründung für unsere Verwendung von Taxotere (Docetaxel) anstelle von Paclitaxel.

Nach unserer anfänglichen klinischen und Laborstudie gingen wir zurück ins Labor, um einige der Eigenschaften von Gemcitabin, Taxotere, das Xeloda (5-DFUR) in vitro hinzugefügt wurde, weiter zu untersuchen, um die biochemische Synergie zu maximieren und die Toxizität zu minimieren. Wir fanden wichtige Eigenschaften dieser Arzneimittelkombinationen gegen Bauchspeicheldrüsenkrebszellen, die in das aktuelle Protokoll synthetisiert wurden. Wir fanden heraus, dass für diese Medikamente eine Sequenzspezifität bestand, da 5-DFUR Gemzar 72 bis 96 Stunden vorausgehen sollte und Gemzar vor Taxotere hinzugefügt werden sollte, um eine maximale Synergie zu erreichen. Taxotere-Zytotoxizität war dosisabhängig bis zu 20 nM, aber dann wurde über diesen Punkt hinaus keine weitere Zellabtötung erzielt. Dies würde bedeuten, dass man Taxotere in einer hohen Dosis nicht in einem Regime verwenden müsste, da es zweifelhaft wäre, ob erhöhte Dosen eine weitere Zellabtötung in einem linearen Maßstab bewirken würden.

Wir haben viele verschiedene Kombinationen dieser 3 Wirkstoffe im Labor untersucht, um die beste Kombination zu bestimmen, um eine biochemische Synergie zu erreichen, während die Konzentration jedes Arzneimittels verringert wird und die Antitumorwirkung nicht verloren geht, um die Toxizität für Patienten zu verringern.