Studie för inoperabel icke-metastatisk pankreatisk CA (stadium IVA) med neoadjuvant GTX och strålning med Gemzar

Utvecklingen av vår regim, bestående av Gemzar, Taxotere och Xeloda (oral 5FU) (GTX), har noggrant utvecklats under de senaste tre åren från laboratorie- och kliniskt arbete. Till att börja med utvärderade vi i samarbete med Dr William Sherman från avdelningen för medicinsk onkologi de kliniska effekterna av två medel, Gemzar och Taxotere hos patienter med pankreascancer. I våra in vitro-studier fann vi att som enstaka medel var dessa läkemedel (Gemzar och Taxotere) minimalt effektiva mot pankreascancerlinjer, som uttryckte mutant p53 och aktiverat muterat ras. Aktiverat eller muterat ras finns i cirka 95 % av alla pankreascancer. Men när medlen lades samman i vävnadsodlingsexperiment fann vi att deras aktivitet var additiv. Den kliniska studien som utfördes vid Columbia Presbyterian Medical Center visade en objektiv svarsfrekvens på 27 % genom CT-skanning inklusive ett komplett svar med avsikt att behandla analys av alla 15 patienter i studien. Majoriteten av dessa patienter hade metastaserad leversjukdom och en minoritet hade inoperabel pankreascancer utan levermetastaser. Även om detta var en liten enarmsstudie på en institution antydde det en trend mot förbättrade svar hos patienter med denna sjukdom när dessa två medel kombinerades. Dessutom drogs värdefulla lärdomar från in vitro-arbetet med Gemzar och Taxotere. Viktigt är att vi fann att denna kombination var lika giftig för mutanta och vildtyp p53 pankreascancerceller, såväl som för celler med mutant ras. Dessutom är docetaxels farmakokinetik gynnsammare och har tydliga fördelar jämfört med användningen av den andra taxanen som kallas paklitaxel. De är följande: 1) Taxotere kommer in i tumörceller mer effektivt än paklitaxel eftersom det är mer lipofilt; 2) Taxotere pumpas inte ut av cellen av P-glykoprotein lika effektivt som paklitaxel; 3) Taxoteres halveringstid var signifikant längre än för paklitaxel så att en 60 minuters infusion av Taxotere ger dig ungefärlig farmakokinetik som paklitaxel när det administreras som en 24 timmars kontinuerlig infusion. Dessa laboratoriestudier från litteraturen utgjorde grunden för vår användning av Taxotere (docetaxel) istället för paklitaxel.

Efter vår första kliniska och laboratoriestudie gick vi tillbaka till laboratoriet för att ytterligare undersöka några av egenskaperna hos Gemcitabine, Taxotere tillsatt till Xeloda (5-DFUR) in vitro för att maximera biokemisk synergi och för att minimera toxicitet. Vi hittade viktiga egenskaper hos dessa läkemedelskombinationer mot pankreascancerceller som har syntetiserats i det nuvarande protokollet. Vi fann att det fanns sekvensspecificitet för dessa läkemedel genom att 5-DFUR bör föregå Gemzar med 72 till 96 timmar och Gemzar bör tillsättas före Taxotere för att uppnå maximal synergi. Taxotere-cytotoxicitet var dosberoende upp till 20 nM men sedan erhölls ingen ytterligare celldöd efter den tidpunkten. Detta skulle innebära att man inte skulle behöva använda högdos Taxotere i en regim eftersom det skulle vara tveksamt om ökade doser skulle ge ytterligare celldöd i linjär skala.

Vi undersökte många olika kombinationer av dessa 3 medel i laboratoriet för att bestämma den bästa kombinationen för att uppnå biokemisk synergi samtidigt som koncentrationen av varje läkemedel minskade och inte förlora antitumöreffekten för att minska toxiciteten för patienter.