Studio per CA pancreatica non metastatica inoperabile (stadio IVA) con GTX neoadiuvante e radiazioni con Gemzar

L'evoluzione del nostro regime, costituito da Gemzar, Taxotere e Xeloda (5FU orale) (GTX), è stata attentamente sviluppata negli ultimi tre anni dal lavoro di laboratorio e clinico. Inizialmente, in collaborazione con il Dr. William Sherman della Divisione di Oncologia Medica, abbiamo valutato gli effetti clinici di due agenti, Gemzar e Taxotere nei pazienti con cancro al pancreas. Nei nostri studi in vitro abbiamo scoperto che come singoli agenti questi farmaci (Gemzar e Taxotere) erano minimamente efficaci contro le linee di carcinoma pancreatico, che esprimevano p53 mutante e ras mutato attivato. Ras attivato o mutante si trova in circa il 95% di tutti i carcinomi pancreatici. Tuttavia, quando gli agenti sono stati sommati insieme in esperimenti di coltura tissutale, abbiamo scoperto che la loro attività era additiva. Lo studio clinico condotto presso il Columbia Presbyterian Medical Center ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva del 27% mediante scansione TC, inclusa una risposta completa con l'intento di trattare l'analisi di tutti i 15 pazienti all'interno dello studio. La maggior parte di questi pazienti aveva una malattia epatica metastatica e una minoranza aveva un carcinoma pancreatico inoperabile senza metastasi epatiche. Sebbene si trattasse di un piccolo studio a braccio singolo e a singola istituzione, ha suggerito una tendenza verso risposte migliori nei pazienti con questa malattia quando questi due agenti sono stati combinati. Inoltre, sono state apprese preziose lezioni dal lavoro in vitro con Gemzar e Taxotere. È importante sottolineare che abbiamo scoperto che questa combinazione era ugualmente tossica per le cellule tumorali del pancreas p53 mutanti e di tipo selvaggio, nonché per le cellule con ras mutante. Inoltre, la farmacocinetica del docetaxel è più favorevole e presenta vantaggi distinti rispetto all'uso dell'altro taxano noto come paclitaxel. Sono i seguenti: 1) Taxotere entra nelle cellule tumorali in modo più efficiente rispetto al paclitaxel perché è più lipofilo; 2) Il taxotere non viene espulso dalla cellula dalla glicoproteina P con la stessa efficienza del paclitaxel; 3) L'emivita di Taxotere era significativamente più lunga di quella di paclitaxel, tanto che un'infusione di 60 minuti di Taxotere fornisce una farmacocinetica approssimativa come paclitaxel quando somministrato come infusione continua di 24 ore. Questi studi di laboratorio tratti dalla letteratura hanno costituito il fondamento logico per il nostro uso di Taxotere (docetaxel) al posto del paclitaxel.

Dopo il nostro iniziale studio clinico e di laboratorio, siamo tornati in laboratorio per approfondire alcune delle proprietà della Gemcitabina, Taxotere aggiunto a Xeloda (5-DFUR) in vitro per massimizzare la sinergia biochimica e minimizzare la tossicità. Abbiamo trovato caratteristiche importanti di queste combinazioni di farmaci contro le cellule tumorali pancreatiche che sono state sintetizzate nel protocollo attuale. Abbiamo scoperto che c'era specificità di sequenza per questi farmaci in quanto 5-DFUR dovrebbe precedere Gemzar di 72-96 ore e Gemzar dovrebbe essere aggiunto prima di Taxotere per ottenere la massima sinergia. La citotossicità di Taxotere era dipendente dalla dose fino a 20 nM, ma oltre quel punto non è stata ottenuta alcuna ulteriore uccisione cellulare. Ciò significherebbe che non sarebbe necessario utilizzare una dose elevata di Taxotere in un regime perché sarebbe dubbio se dosi aumentate otterrebbero un'ulteriore uccisione cellulare su scala lineare.

Abbiamo studiato molte diverse combinazioni di questi 3 agenti in laboratorio per determinare la migliore combinazione per ottenere la sinergia biochimica riducendo la concentrazione di ciascun farmaco e non perdere l'effetto antitumorale in modo da diminuire la tossicità per i pazienti.