Studie voor inoperabele niet-gemetastaseerde pancreas-CA (stadium IVA) met neoadjuvante GTX en bestraling met Gemzar

De evolutie van ons regime, bestaande uit Gemzar, Taxotere en Xeloda (oraal 5FU) (GTX), is de afgelopen drie jaar zorgvuldig ontwikkeld op basis van laboratorium- en klinisch werk. In eerste instantie hebben we in samenwerking met Dr. William Sherman van de afdeling Medische Oncologie de klinische effecten van twee middelen, Gemzar en Taxotere, bij patiënten met alvleesklierkanker beoordeeld. In onze in vitro-onderzoeken vonden we dat deze geneesmiddelen (Gemzar en Taxotere) als afzonderlijke middelen minimaal effectief waren tegen pancreascarcinoomlijnen, die mutant p53 en geactiveerd gemuteerd ras tot expressie brachten. Geactiveerd of gemuteerd ras wordt gevonden in ongeveer 95% van alle pancreascarcinomen. Toen de middelen echter bij elkaar werden opgeteld in weefselkweekexperimenten, ontdekten we dat hun activiteit additief was. De klinische studie die werd uitgevoerd in het Columbia Presbyterian Medical Center toonde een objectief responspercentage van 27% aan op basis van een CT-scan, waaronder één complete respons met intent-to-treat-analyse van alle 15 patiënten in de studie. De meerderheid van deze patiënten had een gemetastaseerde leverziekte en een minderheid had een inoperabel pancreascarcinoom zonder levermetastasen. Hoewel dit een kleine eenarmige studie in één instelling was, suggereerde het wel een trend naar verbeterde reacties bij patiënten met deze ziekte wanneer deze twee middelen werden gecombineerd. Daarnaast zijn waardevolle lessen geleerd uit het in vitro werk met Gemzar en Taxotere. Belangrijk is dat we ontdekten dat deze combinatie even toxisch was voor mutante en wildtype p53 pancreaskankercellen, evenals voor cellen met mutant ras. Ook is de farmacokinetiek van docetaxel gunstiger en heeft deze duidelijke voordelen ten opzichte van het gebruik van het andere taxaan dat bekend staat als paclitaxel. Dit zijn de volgende: 1) Taxotere dringt tumorcellen efficiënter binnen dan paclitaxel omdat het meer lipofiel is; 2) Taxotere wordt door P-glycoproteïne niet zo efficiënt door de cel weggepompt als paclitaxel; 3) De halfwaardetijd van Taxotere was significant langer dan die van paclitaxel, zodat een 60 minuten durende infusie van Taxotere u ongeveer dezelfde farmacokinetiek geeft als paclitaxel wanneer het wordt toegediend als een continu infuus van 24 uur. Deze laboratoriumstudies uit de literatuur vormden de aanleiding voor ons gebruik van Taxotere (docetaxel) in plaats van paclitaxel.

Na onze eerste klinische en laboratoriumstudie gingen we terug naar het laboratorium om enkele eigenschappen van Gemcitabine, Taxotere toegevoegd aan Xeloda (5-DFUR) in vitro verder te onderzoeken om de biochemische synergie te maximaliseren en de toxiciteit te minimaliseren. We vonden belangrijke kenmerken van deze medicijncombinaties tegen alvleesklierkankercellen die in het huidige protocol zijn gesynthetiseerd. We ontdekten dat er sequentiespecificiteit was voor deze medicijnen doordat 5-DFUR 72 tot 96 uur vóór Gemzar zou moeten komen en Gemzar vóór Taxotere zou moeten worden toegevoegd om maximale synergie te bereiken. Taxotere cytotoxiciteit was dosisafhankelijk tot 20 nM, maar na dat punt werd geen celdoding meer verkregen. Dit zou betekenen dat men geen hoge dosis Taxotere in een regime hoeft te gebruiken, omdat het twijfelachtig zou zijn of hogere doses zouden leiden tot verdere celdoding op een lineaire schaal.

We hebben veel verschillende combinaties van deze 3 middelen in het laboratorium onderzocht om de beste combinatie te bepalen om biochemische synergie te bereiken terwijl de concentratie van elk medicijn wordt verlaagd en het antitumoreffect niet verloren gaat om de toxiciteit voor patiënten te verminderen.