Undersøgelse for inoperabel ikke-metastatisk pancreas CA (stadie IVA) med neoadjuverende GTX og stråling med Gemzar

Udviklingen af ​​vores regime, bestående af Gemzar, Taxotere og Xeloda (oral 5FU) (GTX), er omhyggeligt udviklet i løbet af de sidste tre år fra laboratorie- og klinisk arbejde. Indledningsvis vurderede vi i samarbejde med Dr. William Sherman fra afdelingen for medicinsk onkologi de kliniske virkninger af to midler, Gemzar og Taxotere hos patienter med bugspytkirtelkræft. I vores in vitro-undersøgelser fandt vi, at som enkeltmidler var disse lægemidler (Gemzar og Taxotere) minimalt effektive mod pancreascarcinomlinjer, som udtrykte mutant p53 og aktiveret muteret ras. Aktiveret eller mutant ras findes i ca. 95 % af alle pancreascarcinomer. Men når midlerne blev tilføjet sammen i vævskulturforsøg, fandt vi ud af, at deres aktivitet var additiv. Det kliniske studie udført på Columbia Presbyterian Medical Center viste en objektiv responsrate på 27 % ved CT-scanning, inklusive et komplet svar med intention om at behandle analyse af alle 15 patienter i undersøgelsen. Størstedelen af ​​disse patienter havde metastatisk leversygdom, og et mindretal havde inoperabelt pancreascarcinom uden levermetastaser. Selvom dette var en lille enkelt-arm, enkelt institution undersøgelse, antydede det en tendens til forbedret respons hos patienter med denne sygdom, når disse to midler blev kombineret. Derudover blev der draget værdifulde erfaringer fra in vitro-arbejdet med Gemzar og Taxotere. Vigtigt er det, at vi fandt, at denne kombination var lige giftig for mutante og vildtype p53 pancreascancerceller såvel som for celler med mutant ras. Desuden er docetaxels farmakokinetik mere gunstig og har klare fordele i forhold til brugen af ​​den anden taxan kendt som paclitaxel. De er følgende: 1) Taxotere trænger ind i tumorceller mere effektivt end paclitaxel, fordi det er mere lipofilt; 2) Taxotere pumpes ikke ud af cellen af ​​P-glycoprotein så effektivt som paclitaxel; 3) Taxoteres halveringstid var signifikant længere end paclitaxels, således at en 60 minutters infusion af Taxotere giver dig omtrentlig farmakokinetik som paclitaxel, når det administreres som en 24 timers kontinuerlig infusion. Disse laboratorieundersøgelser fra litteraturen dannede begrundelsen for vores brug af Taxotere (docetaxel) i stedet for paclitaxel.

Efter vores indledende kliniske og laboratorieundersøgelse gik vi tilbage til laboratoriet for yderligere at undersøge nogle af egenskaberne ved Gemcitabine, Taxotere tilføjet til Xeloda (5-DFUR) in vitro for at maksimere biokemisk synergi og for at minimere toksicitet. Vi fandt vigtige egenskaber ved disse lægemiddelkombinationer mod bugspytkirtelkræftceller, der er blevet syntetiseret i den nuværende protokol. Vi fandt ud af, at der var sekvensspecificitet for disse lægemidler, idet 5-DFUR skulle gå forud for Gemzar med 72 til 96 timer, og Gemzar skulle tilsættes før Taxotere for at opnå maksimal synergi. Taxotere-cytotoksicitet var dosisafhængig op til 20 nM, men derefter blev der ikke opnået yderligere celledrab efter dette tidspunkt. Dette ville betyde, at man ikke skulle bruge højdosis Taxotere i et regime, fordi det ville være tvivlsomt, om øgede doser ville opnå yderligere celledrab i en lineær skala.

Vi undersøgte mange forskellige kombinationer af disse 3 midler i laboratoriet for at bestemme den bedste kombination til at opnå biokemisk synergi, samtidig med at koncentrationen af ​​hvert lægemiddel mindskes og ikke miste antitumoreffekten for at reducere toksicitet for patienter.