Исследование неоперабельной неметастатической СА поджелудочной железы (стадия IVA) с применением неоадъювантной терапии GTX и лучевой терапией Gemzar

Эволюция нашего режима, состоящего из Гемзара, Таксотера и Кселоды (пероральный 5FU) (GTX), была тщательно разработана в течение последних трех лет на основе лабораторных и клинических исследований. Первоначально в сотрудничестве с доктором Уильямом Шерманом из отделения медицинской онкологии мы оценили клинические эффекты двух препаратов, гемзара и таксотера, у пациентов с раком поджелудочной железы. В наших исследованиях in vitro мы обнаружили, что в качестве отдельных агентов эти препараты (Гемзар и Таксотер) были минимально эффективны против линий карциномы поджелудочной железы, которые экспрессировали мутантный р53 и активировали мутантный ras. Активированный или мутантный ras обнаруживается примерно в 95% всех карцином поджелудочной железы. Однако, когда агенты были добавлены вместе в экспериментах с культурами тканей, мы обнаружили, что их активность была аддитивной. Клиническое исследование, проведенное в Колумбийском пресвитерианском медицинском центре, продемонстрировало 27% объективный ответ на компьютерную томографию, включая один полный ответ с намерением лечить анализ всех 15 пациентов в рамках исследования. У большинства этих пациентов было метастатическое поражение печени, а у меньшинства была неоперабельная карцинома поджелудочной железы без метастазов в печень. Несмотря на то, что это было небольшое исследование, проведенное в одной группе, в одном учреждении, оно показало тенденцию к улучшению ответа у пациентов с этим заболеванием при комбинировании этих двух агентов. Кроме того, из работы in vitro с Гемзаром и Таксотером были извлечены ценные уроки. Важно отметить, что мы обнаружили, что эта комбинация была одинаково токсична для клеток рака поджелудочной железы мутантного и дикого типа p53, а также для клеток с мутантным ras. Кроме того, фармакокинетика доцетаксела более благоприятна и имеет явные преимущества по сравнению с использованием другого таксана, известного как паклитаксел. Они следующие: 1) таксотер проникает в опухолевые клетки более эффективно, чем паклитаксел, поскольку он более липофилен; 2) Таксотер не выкачивается клеткой Р-гликопротеином так же эффективно, как паклитаксел; 3) Период полувыведения Таксотера был значительно больше, чем у паклитаксела, так что 60-минутная инфузия Таксотера дает приблизительную фармакокинетику паклитаксела при введении в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Эти лабораторные исследования из литературы послужили основанием для использования нами таксотера (доцетаксела) вместо паклитаксела.

После нашего первоначального клинического и лабораторного исследования мы вернулись в лабораторию для дальнейшего изучения некоторых свойств гемцитабина, таксотера, добавленного к Кселоде (5-ДФУР) in vitro, чтобы максимизировать биохимический синергизм и минимизировать токсичность. Мы обнаружили важные характеристики этих комбинаций лекарств против клеток рака поджелудочной железы, которые были синтезированы в текущем протоколе. Мы обнаружили специфичность последовательности для этих препаратов, заключающуюся в том, что 5-ДФУР следует добавлять до приема Гемзара за 72–96 часов, а Гемзар следует добавлять перед Таксотером для достижения максимального синергизма. Цитотоксичность таксотера зависела от дозы до 20 нМ, но после этой точки дальнейшего уничтожения клеток не наблюдалось. Это означало бы, что нет необходимости использовать высокие дозы Taxotere в режиме лечения, потому что было бы сомнительно, что повышенные дозы вызовут дальнейшее уничтожение клеток в линейной шкале.

Мы исследовали множество различных комбинаций этих трех агентов в лаборатории, чтобы определить наилучшую комбинацию для достижения биохимического синергизма при одновременном снижении концентрации каждого препарата и сохранении противоопухолевого эффекта для снижения токсичности для пациентов.