Estudio para CA pancreática no metastásica inoperable (estadio IVA) con GTX neoadyuvante y radiación con Gemzar

La evolución de nuestro régimen, que consta de Gemzar, Taxotere y Xeloda (5FU oral) (GTX), se desarrolló cuidadosamente durante los últimos tres años a partir del trabajo clínico y de laboratorio. Inicialmente, en colaboración con el Dr. William Sherman de la División de Oncología Médica, evaluamos los efectos clínicos de dos agentes, Gemzar y Taxotere, en pacientes con cáncer de páncreas. En nuestros estudios in vitro encontramos que, como agentes únicos, estos fármacos (Gemzar y Taxotere) fueron mínimamente efectivos contra las líneas de carcinoma pancreático, que expresaban p53 mutante y ras mutado activado. El ras activado o mutante se encuentra en aproximadamente el 95% de todos los carcinomas pancreáticos. Sin embargo, cuando los agentes se añadieron juntos en experimentos de cultivo de tejidos, encontramos que su actividad era aditiva. El estudio clínico realizado en el Columbia Presbyterian Medical Center demostró una tasa de respuesta objetiva del 27 % mediante tomografía computarizada, incluida una respuesta completa con análisis de intención de tratar de los 15 pacientes del estudio. La mayoría de estos pacientes tenían enfermedad hepática metastásica y una minoría tenía carcinoma pancreático inoperable sin metástasis hepáticas. Aunque este fue un estudio pequeño de un solo grupo y una sola institución, sugirió una tendencia hacia mejores respuestas en pacientes con esta enfermedad cuando se combinaron estos dos agentes. Además, se aprendieron valiosas lecciones del trabajo in vitro con Gemzar y Taxotere. Es importante destacar que encontramos que esta combinación era igualmente tóxica para las células de cáncer de páncreas p53 mutantes y de tipo salvaje, así como para las células con ras mutante. Además, la farmacocinética de docetaxel es más favorable y tiene claras ventajas sobre el uso del otro taxano conocido como paclitaxel. Son los siguientes: 1) Taxotere penetra en las células tumorales de manera más eficiente que el paclitaxel porque es más lipofílico; 2) Taxotere no es bombeado por la célula por la glicoproteína P tan eficientemente como el paclitaxel; 3) La vida media de Taxotere fue significativamente más larga que la de paclitaxel, de modo que una infusión de 60 minutos de Taxotere le brinda una farmacocinética aproximada a la de paclitaxel cuando se administra como una infusión continua de 24 horas. Estos estudios de laboratorio de la literatura formaron la justificación para nuestro uso de Taxotere (docetaxel) en lugar de paclitaxel.

Después de nuestro estudio clínico y de laboratorio inicial, volvimos al laboratorio para investigar más a fondo algunas de las propiedades de la gemcitabina, Taxotere se agregó a Xeloda (5-DFUR) in vitro para maximizar la sinergia bioquímica y minimizar la toxicidad. Encontramos características importantes de estas combinaciones de fármacos contra las células de cáncer de páncreas que se han sintetizado en el protocolo actual. Descubrimos que había especificidad de secuencia para estos fármacos en el sentido de que 5-DFUR debería preceder a Gemzar entre 72 y 96 horas y Gemzar debería añadirse antes que Taxotere para lograr la máxima sinergia. La citotoxicidad de Taxotere fue dependiente de la dosis hasta 20 nM pero luego no se obtuvo más muerte celular más allá de ese punto. Esto significaría que no sería necesario utilizar dosis altas de Taxotere en un régimen porque sería dudoso que dosis mayores obtuvieran una destrucción celular adicional en una escala lineal.

Investigamos muchas combinaciones diferentes de estos 3 agentes en el laboratorio para determinar la mejor combinación para lograr la sinergia bioquímica mientras disminuía la concentración de cada fármaco y no perdía el efecto antitumoral para disminuir la toxicidad para los pacientes.