Studie inoperabilní nemetastatické pankreatické CA (stadium IVA) s neoadjuvantní GTX a radiací s Gemzarem

Vývoj našeho režimu, který se skládá z Gemzar, Taxotere a Xeloda (orální 5FU) (GTX), byl pečlivě vyvinut během posledních tří let na základě laboratorní a klinické práce. Nejprve jsme ve spolupráci s Dr. Williamem Shermanem z Divize lékařské onkologie hodnotili klinické účinky dvou látek, Gemzar a Taxotere, u pacientů s rakovinou slinivky. V našich studiích in vitro jsme zjistili, že jako samostatné látky byly tyto léky (Gemzar a Taxotere) minimálně účinné proti liniím karcinomu pankreatu, které exprimovaly mutantní p53 a aktivovaly mutovaný ras. Aktivovaný nebo mutantní ras se nachází u přibližně 95 % všech karcinomů pankreatu. Nicméně, když byla činidla přidána dohromady v experimentech s tkáňovými kulturami, zjistili jsme, že jejich aktivita byla aditivní. Klinická studie provedená v Columbia Presbyterian Medical Center prokázala 27% míru objektivní odpovědi na CT vyšetření včetně jedné kompletní odpovědi s analýzou záměru léčit u všech 15 pacientů ve studii. Většina těchto pacientů měla metastatické onemocnění jater a menšina měla inoperabilní karcinom pankreatu bez jaterních metastáz. I když se jednalo o malou studii s jedním ramenem, na jedné instituci, naznačovala trend ke zlepšení odpovědí u pacientů s tímto onemocněním, když byly tyto dvě látky kombinovány. Kromě toho jsme získali cenné ponaučení z práce in vitro s Gemzarem a Taxoterem. Důležité je, že jsme zjistili, že tato kombinace byla stejně toxická pro mutantní a divoký typ p53 buněk rakoviny pankreatu, stejně jako pro buňky s mutantním ras. Také farmakokinetika docetaxelu je příznivější a má výrazné výhody oproti použití jiného taxanu známého jako paclitaxel. Jsou to následující: 1) Taxotere vstupuje do nádorových buněk účinněji než paclitaxel, protože je lipofilnější; 2) Taxoter není buňkou odčerpáván P-glykoproteinem tak účinně jako paclitaxel; 3) Poločas rozpadu Taxotere byl významně delší než poločas paklitaxelu, takže 60minutová infuze Taxotere vám poskytne přibližnou farmakokinetiku jako paklitaxel, pokud je podáván jako 24hodinová kontinuální infuze. Tyto laboratorní studie z literatury tvořily důvod pro naše použití Taxotere (docetaxel) místo paclitaxelu.

Po naší počáteční klinické a laboratorní studii jsme se vrátili do laboratoře, abychom dále prozkoumali některé vlastnosti Gemcitabinu, Taxotere přidaného k Xelodě (5-DFUR) in vitro, abychom maximalizovali biochemickou synergii a minimalizovali toxicitu. Našli jsme důležité charakteristiky těchto kombinací léků proti buňkám rakoviny slinivky, které byly syntetizovány podle současného protokolu. Zjistili jsme, že pro tyto léky existuje sekvenční specificita v tom, že 5-DFUR by měl předcházet Gemzaru o 72 až 96 hodin a Gemzar by měl být přidán před Taxotere, aby se dosáhlo maximální synergie. Cytotoxicita taxoterů byla závislá na dávce až do 20 nM, ale poté již nebylo dosaženo žádného dalšího zabíjení buněk za tímto bodem. To by znamenalo, že by nebylo nutné používat vysoké dávky Taxotere v režimu, protože by bylo pochybné, zda by zvýšené dávky vedly k dalšímu usmrcení buněk v lineárním měřítku.

Laboratorně jsme zkoumali mnoho různých kombinací těchto 3 látek, abychom určili nejlepší kombinaci pro dosažení biochemické synergie při současném snížení koncentrace každého léku a neztrácení protinádorového účinku, aby se snížila toxicita pro pacienty.