Studie for inoperabel ikke-metastatisk pankreatisk CA (stadium IVA) med neoadjuvant GTX og stråling med Gemzar

Utviklingen av vårt regime, bestående av Gemzar, Taxotere og Xeloda (oral 5FU) (GTX), ble nøye utviklet i løpet av de siste tre årene fra laboratorie- og klinisk arbeid. Innledningsvis, i samarbeid med Dr. William Sherman fra avdelingen for medisinsk onkologi, vurderte vi den kliniske effekten av to midler, Gemzar og Taxotere hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen. I våre in vitro-studier fant vi at som enkeltmidler var disse legemidlene (Gemzar og Taxotere) minimalt effektive mot bukspyttkjertelkarsinomlinjer, som uttrykte mutant p53 og aktivert mutert ras. Aktivert eller mutant ras finnes i omtrent 95 % av alle bukspyttkjertelkarsinomer. Men når midlene ble lagt sammen i vevskultureksperimenter fant vi at deres aktivitet var additiv. Den kliniske studien utført ved Columbia Presbyterian Medical Center viste en objektiv responsrate på 27 % ved CT-skanning inkludert en komplett respons med intensjon om å behandle analyse av alle 15 pasienter i studien. Flertallet av disse pasientene hadde metastatisk leversykdom og et mindretall hadde inoperabelt pankreaskarsinom uten levermetastaser. Selv om dette var en liten enkeltarm, enkeltinstitusjonsstudie, antydet det en trend mot forbedret respons hos pasienter med denne sykdommen når disse to midlene ble kombinert. I tillegg ble det tatt verdifull lærdom fra in vitro-arbeidet med Gemzar og Taxotere. Viktigere, vi fant at denne kombinasjonen var like giftig for mutante og villtype p53 kreftceller i bukspyttkjertelen, så vel som for celler med mutant ras. Dessuten er docetaxels farmakokinetikk gunstigere og har klare fordeler fremfor bruken av den andre taxanen kjent som paklitaksel. De er følgende: 1) Taxotere går inn i tumorceller mer effektivt enn paklitaksel fordi det er mer lipofilt; 2) Taxotere pumpes ikke ut av cellen av P-glykoprotein like effektivt som paklitaksel; 3) Taxoteres halveringstid var betydelig lengre enn for paklitaksel, slik at en 60 minutters infusjon av Taxotere gir deg omtrentlig farmakokinetikk som paklitaksel når det administreres som en 24-timers kontinuerlig infusjon. Disse laboratoriestudiene fra litteraturen dannet begrunnelsen for vår bruk av Taxotere (docetaxel) i stedet for paklitaksel.

Etter vår første kliniske og laboratoriestudie gikk vi tilbake til laboratoriet for å undersøke ytterligere noen av egenskapene til Gemcitabine, Taxotere tilsatt Xeloda (5-DFUR) in vitro for å maksimere biokjemisk synergi og for å minimere toksisitet. Vi fant viktige egenskaper ved disse medikamentkombinasjonene mot kreftceller i bukspyttkjertelen som har blitt syntetisert i gjeldende protokoll. Vi fant at det var sekvensspesifisitet for disse legemidlene ved at 5-DFUR skulle gå foran Gemzar med 72 til 96 timer og Gemzar skulle tilsettes før Taxotere for å oppnå maksimal synergi. Taxotere cytotoksisitet var doseavhengig opp til 20 nM, men så ble det ikke oppnådd ytterligere celledrap etter dette tidspunktet. Dette ville bety at man ikke ville trenge å bruke høydose Taxotere i et regime fordi det ville være tvilsomt om økte doser ville gi ytterligere celledrap i en lineær skala.

Vi undersøkte mange forskjellige kombinasjoner av disse 3 midlene i laboratoriet for å bestemme den beste kombinasjonen for å oppnå biokjemisk synergi samtidig som vi reduserer konsentrasjonen av hvert medikament og ikke mister antitumoreffekten for å redusere toksisitet for pasienter.