难治性再生障碍性贫血患者血小板生成素受体激动剂艾曲波帕的初步研究

严重再生障碍性贫血 (SAA) 是一种危及生命的血液病，可以通过免疫抑制药物治疗或异基因干细胞移植得到有效治疗。 然而，20-40% 没有移植选择的患者对免疫抑制疗法没有反应，并且有持续的严重血小板减少症。 即使对免疫抑制疗法有反应并改善危及生命的中性粒细胞减少症的患者有时也会出现持续性血小板减少症。 两组患者（即 对免疫抑制治疗无反应者和有持续性血小板减少症的反应者）需要定期输注血小板，这既昂贵又不方便，并且有进一步严重出血并发症的风险。

血小板生成素 (TPO) 是血小板生成的主要内源性调节因子。 在与巨核细胞祖细胞 TPO 受体结合后，TPO 启动许多信号转导事件以增加成熟巨核细胞和血小板的产生。 血小板生成素还在体外和动物模型中对更原始的多系祖细胞和干细胞具有刺激作用。 第二代小分子 TPO 激动剂艾曲波帕 (Promacta) 已被证明可以增加健康受试者和患有慢性免疫性血小板减少性紫癜 (ITP) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的血小板减少患者的血小板。 艾曲波帕口服给药，在临床试验中耐受​​性良好。 与重组 TPO 不同，尚未发现它会诱导自身抗体。 Eltrombopag 于 2008 年 11 月 20 日获得 FDA 加速批准，用于治疗对皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术反应不足的慢性免疫性（特发性）血小板减少性紫癜患者的血小板减少症。

由于巨核细胞的缺乏和血小板生成减少是再生障碍性贫血患者血小板减少的原因，我们现在提议对艾曲波帕进行免疫抑制治疗难治性血小板减少性再生障碍性贫血患者的这项 2 期非随机试验研究。

受试者将以 50 毫克/天（东亚人为 25 毫克/天）的口服剂量开始研究药物治疗，该剂量将根据临床指示增加或减少至维持稳定的血小板计数大于或等于 20,000/的最低剂量微升高于基线，同时最大限度地提高耐受性。 血小板治疗反应定义为血小板计数在三个月时增加至基线以上 20,000/μL，或血小板计数稳定且不依赖输血至少 8 周。 治疗前血红蛋白低于 9 g/dL 的受试者的红细胞反应将被定义为在没有浓缩红细胞 (PRBC) 输血支持的情况下血红蛋白增加大于或等于 1.5 g/dL，或单位减少与前 8 周的治疗前输血次数相比，连续 8 周至少 4 次 PRBC 输血的绝对次数。 中性粒细胞反应将在治疗前绝对中性粒细胞计数 (ANC) 小于 0.5 倍 10(9)/L 的患者中定义为至少增加 100% 或绝对增加大于 0.5 倍 10(9)/L。 在 12 周时具有血小板、红细胞和/或嗜中性粒细胞反应的受试者可以继续研究药物治疗（扩展访问），直到他们满足关闭研究标准。 在 12 周时具有血小板、红细胞或中性粒细胞反应的受试者可以在同意进入试验的扩展访问部分之前继续研究药物治疗额外 4 周（以确保符合资格）。 患者可能会继续参加扩展访问试验，直到他们符合关闭研究标准。

主要目的是评估口服血小板生成素受体激动剂（TPO-R 激动剂）艾曲波帕在免疫抑制治疗难治性血小板减少症的再生障碍性贫血患者中的安全性和有效性。

次要目标包括分析出血事件的发生率和严重程度，以及对生活质量的影响。

主要终点将是根据国际工作组标准测量的血小板计数和/或血小板输注需求、血红蛋白水平、红细胞输注次数或中性粒细胞计数的变化定义的药物反应者部分，以及作为使用 CTCAE 标准测量。 血小板治疗反应定义为血小板计数在三个月时增加至基线以上 20,000/μL，或血小板计数稳定且不依赖输血至少 8 周。 治疗前血红蛋白低于 9g/dL 的受试者的红细胞反应将被定义为血红蛋白增加大于或等于 1.5g/dL 或 PRBC 输注单位在连续八次期间减少至少 50%反应评估前几周与前 8 周内治疗前输血次数的比较。 中性粒细胞反应将在治疗前绝对中性粒细胞计数 (ANC) 小于 0.5 倍 10(9)/L 的患者中定义为 ANC 至少增加 100%，或 ANC 增加大于 0.5 倍 10(9)/L .

次要终点将包括出血发生率；血清血小板生成素水平的变化（通过酶联免疫吸附测定，R&D Systems 测量）和健康相关的生活质量（通过医疗结果研究 36 项简短综合健康调查第 2 版 [SF36v2J] 测量）；质量-公制）在 12 周时测量。