Пилотное исследование агониста тромбопоэтиновых рецепторов элтромбопага у пациентов с рефрактерной апластической анемией

Тяжелая апластическая анемия (САА) представляет собой опасное для жизни заболевание крови, которое можно эффективно лечить с помощью иммуносупрессивных препаратов или аллогенной трансплантации стволовых клеток. Однако 20-40% пациентов без вариантов трансплантации не реагируют на иммуносупрессивную терапию и имеют стойкую тяжелую тромбоцитопению. Даже у пациентов, которые реагируют на иммуносупрессивную терапию улучшением угрожающей жизни нейтропении, иногда развивается стойкая тромбоцитопения. Обе группы пациентов (т. пациенты, не ответившие на иммуносупрессивную терапию, и пациенты с ответом на персистирующую тромбоцитопению) требуют регулярных переливаний тромбоцитов, которые дороги и неудобны, а также представляют риск дальнейших серьезных геморрагических осложнений.

Тромбопоэтин (ТПО) является основным эндогенным регулятором образования тромбоцитов. При связывании с рецептором ТРО-предшественника мегакариоцитов ТРО инициирует ряд событий передачи сигнала, чтобы увеличить продукцию зрелых мегакариоцитов и тромбоцитов. Тромбопоэтин также оказывает стимулирующее действие на более примитивные многолинейные предшественники и стволовые клетки in vitro и на животных моделях. Было показано, что низкомолекулярный агонист ТПО 2-го поколения элтромбопаг (Промакта) увеличивает количество тромбоцитов у здоровых добровольцев и у пациентов с тромбоцитопенией, страдающих хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) и инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). Элтромбопаг вводят перорально, и в клинических испытаниях он хорошо переносится. В отличие от рекомбинантной ТПО не было обнаружено, что она индуцирует аутоантитела. Элтромбопаг получил ускоренное одобрение FDA 20 ноября 2008 г. для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой, у которых был недостаточный ответ на кортикостероиды, иммуноглобулины или спленэктомию.

Поскольку малое количество мегакариоцитов и сниженная продукция тромбоцитов являются причиной тромбоцитопении у пациентов с апластической анемией, мы теперь предлагаем это нерандомизированное пилотное исследование фазы 2 элтромбопага у пациентов с апластической анемией с рефрактерной к иммуносупрессивной терапии тромбоцитопенией.

Субъекты будут начинать прием исследуемого препарата перорально в дозе 50 мг/день (25 мг/день для выходцев из Восточной Азии), которая будет увеличиваться или уменьшаться в соответствии с клиническими показаниями до самой низкой дозы, которая поддерживает стабильное количество тромбоцитов, превышающее или равное 20 000/ микрол выше исходного уровня при максимальной переносимости. Ответ на лечение тромбоцитами определяется как увеличение количества тромбоцитов до 20 000/мкл выше исходного уровня через три месяца или стабильное количество тромбоцитов при независимости от переливаний в течение как минимум 8 недель. Эритроидный ответ у субъектов с уровнем гемоглобина до лечения менее 9 г/дл будет определяться как увеличение гемоглобина более чем на 1,5 г/дл или равное без поддержки переливания эритроцитарной массы (PRBC) или снижение единиц трансфузий на абсолютное количество не менее 4 трансфузий PRBC в течение восьми недель подряд по сравнению с количеством трансфузий до лечения за предыдущие 8 недель. Реакция нейтрофилов будет определяться у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АНЧ) до лечения менее 0,5 × 10 (9)/л как по крайней мере 100-процентное увеличение или абсолютное увеличение более 0,5 × 10 (9)/л. Субъекты с тромбоцитарной, эритроидной и/или нейтрофильной реакцией через 12 недель могут продолжать прием исследуемого препарата (расширенный доступ) до тех пор, пока они не будут соответствовать критериям вне исследования. Субъекты с тромбоцитарной, эритроидной или нейтрофильной реакцией через 12 недель могут продолжать прием исследуемого препарата в течение дополнительных 4 недель (для подтверждения приемлемости) до получения согласия на участие в части исследования с расширенным доступом. Пациенты могут оставаться в исследовании с расширенным доступом до тех пор, пока они не будут соответствовать критериям вне исследования.

Основной целью является оценка безопасности и эффективности перорального агониста рецептора тромбопоэтина (агониста TPO-R) элтромбопага у пациентов с апластической анемией с рефрактерной к иммуносупрессивной терапии тромбоцитопенией.

Вторичные цели включают анализ частоты и тяжести эпизодов кровотечения, а также их влияние на качество жизни.

Первичной конечной точкой будет доля лиц, ответивших на лечение, определяемая по изменениям количества тромбоцитов и/или потребности в переливании тромбоцитов, уровням гемоглобина, количеству переливаний эритроцитов или количеству нейтрофилов, измеренным в соответствии с критериями Международной рабочей группы, и профилем токсичности в соответствии с критериями Международной рабочей группы. измеряется с использованием критериев CTCAE. Ответ на лечение тромбоцитами определяется как увеличение количества тромбоцитов до 20 000/мкл выше исходного уровня через три месяца или стабильное количество тромбоцитов при независимости от переливаний в течение как минимум 8 недель. Эритроидный ответ у субъектов с уровнем гемоглобина до лечения менее 9 г/дл будет определяться как повышение уровня гемоглобина более чем на 1,5 г/дл или снижение количества единиц переливания PRBC не менее чем на 50% в течение восьми последовательных недель до оценки ответа по сравнению с количеством переливаний до лечения за предыдущие 8 недель. Реакция нейтрофилов будет определяться у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АНЧ) до лечения менее 0,5 × 10 (9)/л как по крайней мере 100-процентное увеличение АЧН или увеличение АЧН более чем в 0,5 × 10 (9)/л. .

Вторичные конечные точки будут включать частоту кровотечений; изменения уровня тромбопоэтина в сыворотке (по данным твердофазного иммуноферментного анализа, R&D Systems) и качества жизни, связанного со здоровьем (по результатам исследования Medical Outcomes Study 36-Item Short Form General Health Survey, версия 2 [SF36v2J]; Метрика) измеряется в 12 недель.