Uno studio pilota sull'agonista del recettore della trombopoietina Eltrombopag nei pazienti con anemia aplastica refrattaria

L'anemia aplastica grave (SAA) è una malattia del sangue pericolosa per la vita che può essere efficacemente trattata con regimi farmacologici immunosoppressivi o trapianto di cellule staminali allogeniche. Tuttavia, il 20-40% dei pazienti senza possibilità di trapianto non risponde alle terapie immunosoppressive e presenta trombocitopenia grave persistente. Anche i pazienti che rispondono alle terapie immunosoppressive con un miglioramento della loro neutropenia pericolosa per la vita a volte hanno una trombocitopenia persistente. Entrambi i gruppi di pazienti (es. i non responsivi alla terapia immunosoppressiva e i responder con trombocitopenia persistente) richiedono regolari trasfusioni di piastrine, che sono costose e scomode e rappresentano un rischio di ulteriori gravi complicanze emorragiche.

La trombopoietina (TPO) è il principale regolatore endogeno della produzione piastrinica. Legandosi al recettore TPO progenitore dei megacariociti, il TPO avvia una serie di eventi di trasduzione del segnale per aumentare la produzione di megacariociti e piastrine maturi. La trombopoietina ha anche effetti stimolatori su progenitori multilineari più primitivi e cellule staminali in vitro e in modelli animali. Eltrombopag (Promacta) ha dimostrato di aumentare le piastrine in soggetti sani e in pazienti trombocitopenici con porpora trombocitopenica immunitaria cronica (ITP) e infezione da virus dell'epatite C (HCV). Eltrombopag viene somministrato per via orale ed è stato ben tollerato negli studi clinici. A differenza del TPO ricombinante, non è stato riscontrato che induca autoanticorpi. Eltrombopag ha ricevuto l'approvazione accelerata della FDA il 20 novembre 2008 per il trattamento della trombocitopenia in pazienti con porpora trombocitopenica immunitaria cronica (idiopatica) che hanno avuto una risposta insufficiente a corticosteroidi, immunoglobuline o splenectomia.

Poiché una scarsità di megacariociti e una ridotta produzione di piastrine sono responsabili della trombocitopenia nei pazienti con anemia aplastica, proponiamo ora questo studio pilota di Fase 2, non randomizzato, di eltrombopag in pazienti con anemia aplastica con trombocitopenia refrattaria alla terapia immunosoppressiva.

I soggetti inizieranno il farmaco in studio a una dose orale di 50 mg/die (25 mg/die per gli asiatici orientali), che sarà aumentata o diminuita come clinicamente indicato alla dose più bassa che mantiene una conta piastrinica stabile maggiore o uguale a 20.000/ microL al di sopra del basale massimizzando al contempo la tollerabilità. La risposta al trattamento piastrinico è definita come un aumento della conta piastrinica a 20.000/microL sopra il basale a tre mesi o una conta piastrinica stabile con indipendenza dalla trasfusione per un minimo di 8 settimane. La risposta eritroide per i soggetti con un'emoglobina pretrattamento inferiore a 9 g/dL sarà definita come un aumento dell'emoglobina maggiore o uguale a 1,5 g/dL senza supporto trasfusionale di globuli rossi concentrati (PRBC) o una riduzione delle unità di trasfusioni per un numero assoluto di almeno 4 trasfusioni di PRBC per otto settimane consecutive rispetto al numero di trasfusioni prima del trattamento nelle 8 settimane precedenti. La risposta dei neutrofili sarà definita in quelli con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) prima del trattamento inferiore a 0,5 volte 10(9)/L come un aumento di almeno il 100% o un aumento assoluto superiore a 0,5 volte 10(9)/L. I soggetti con una risposta piastrinica, eritroide e/o neutrofila a 12 settimane possono continuare il trattamento in studio (accesso esteso) fino a quando non soddisfano i criteri fuori dallo studio. I soggetti con risposta piastrinica, eritroide o neutrofila a 12 settimane possono continuare il trattamento in studio per altre 4 settimane (per garantire l'idoneità) prima di essere acconsentiti all'ingresso nella parte di accesso esteso dello studio. I pazienti possono rimanere nello studio di accesso esteso fino a quando non soddisfano i criteri fuori dallo studio.

L'obiettivo primario è valutare la sicurezza e l'efficacia dell'agonista del recettore della trombopoietina orale (agonista TPO-R) eltrombopag nei pazienti con anemia aplastica con trombocitopenia refrattaria alla terapia immunosoppressiva.

Obiettivi secondari includono l'analisi dell'incidenza e della gravità degli episodi emorragici e l'impatto sulla qualità della vita.

L'endpoint primario sarà la porzione di pazienti che rispondono ai farmaci come definito dai cambiamenti nella conta piastrinica e/o nel fabbisogno di trasfusioni piastriniche, nei livelli di emoglobina, nel numero di trasfusioni di globuli rossi o nella conta dei neutrofili misurata dai criteri dell'International Working Group e dal profilo di tossicità come misurato utilizzando i criteri CTCAE. La risposta al trattamento piastrinico è definita come un aumento della conta piastrinica a 20.000/microL sopra il basale a tre mesi o una conta piastrinica stabile con indipendenza dalla trasfusione per un minimo di 8 settimane. La risposta eritroide per i soggetti con un'emoglobina pretrattamento inferiore a 9 g/dL sarà definita come un aumento dell'emoglobina maggiore o uguale a 1,5 g/dL o una riduzione delle unità di trasfusioni di PRBC di almeno il 50% durante gli otto consecutivi settimane prima della valutazione della risposta rispetto al numero di trasfusioni pretrattamento nelle 8 settimane precedenti. La risposta dei neutrofili sarà definita in quelli con conta assoluta dei neutrofili (ANC) prima del trattamento inferiore a 0,5 volte 10(9)/L come un aumento di almeno il 100% dell'ANC o un aumento dell'ANC superiore a 0,5 volte 10(9)/L .

Gli endpoint secondari includeranno l'incidenza di sanguinamento; variazioni del livello di trombopoietina sierica (misurata mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico, R&D Systems) e qualità della vita correlata alla salute (misurata dal Medical Outcomes Study 36-Item Short Form General Health Survey, versione 2 [SF36v2J]; Metrico) misurato a 12 settimane.