En pilotstudie av trombopoietin-reseptoragonisten Eltrombopag hos pasienter med refraktær aplastisk anemi

Alvorlig aplastisk anemi (SAA) er en livstruende blodsykdom som effektivt kan behandles med immunsuppressive medikamentregimer eller allogen stamcelletransplantasjon. Imidlertid reagerer 20-40 % av pasientene uten transplantasjonsmuligheter ikke på immunsuppressive terapier, og har vedvarende alvorlig trombocytopeni. Selv pasienter som reagerer på immunsuppressive terapier med en forbedring i deres livstruende nøytropeni har noen ganger vedvarende trombocytopeni. Begge pasientgruppene (dvs. personer som ikke responderer på immunsuppressiv terapi og personer som responderer med vedvarende trombocytopeni) krever regelmessige blodplatetransfusjoner, som er dyre og ubeleilige og er en risiko for ytterligere alvorlige blødningskomplikasjoner.

Trombopoietin (TPO) er den viktigste endogene regulatoren for blodplateproduksjon. Ved binding til megakaryocytt-progenitor-TPO-reseptoren, initierer TPO en rekke signaltransduksjonshendelser for å øke produksjonen av modne megakaryocytter og blodplater. Trombopoietin har også stimulerende effekter på mer primitive multilineage stamceller og stamceller in vitro og i dyremodeller. En 2. generasjons liten molekyl TPO-agonist, eltrombopag (Promacta) har vist seg å øke blodplater hos friske personer og hos trombocytopeniske pasienter med kronisk immun trombocytopenisk purpura (ITP) og hepatitt C virus (HCV) infeksjon. Eltrombopag administreres oralt og har blitt godt tolerert i kliniske studier. I motsetning til rekombinant TPO har det ikke blitt funnet å indusere autoantistoffer. Eltrombopag mottok akselerert FDA-godkjenning 20. november 2008 for behandling av trombocytopeni hos pasienter med kronisk immun (idiopatisk) trombocytopenisk purpura som har hatt en utilstrekkelig respons på kortikosteroider, immunglobuliner eller splenektomi.

Fordi mangel på megakaryocytter og redusert blodplateproduksjon er ansvarlig for trombocytopeni hos pasienter med aplastisk anemi, foreslår vi nå denne fase 2, ikke-randomiserte pilotstudien av eltrombopag hos pasienter med aplastisk anemi med immunsuppressiv terapi refraktær trombocytopeni.

Forsøkspersonene vil starte studiemedisin med en oral dose på 50 mg/dag (25 mg/dag for østasiater), som vil økes eller reduseres som klinisk indisert til den laveste dosen som opprettholder et stabilt antall blodplater større enn eller lik 20 000/ mikroL over baseline samtidig som toleransen maksimeres. Blodplatebehandlingsrespons er definert som blodplateantallet øker til 20 000/mikroL over baseline ved tre måneder, eller stabilt antall blodplater med transfusjonsuavhengighet i minimum 8 uker. Erytroidrespons for forsøkspersoner med hemoglobin før behandling på mindre enn 9 g/dL vil bli definert som en økning i hemoglobin med mer enn eller lik 1,5 g/dL uten transfusjonsstøtte for pakket røde blodlegemer (PRBC), eller en reduksjon i enhetene av transfusjoner med et absolutt antall på minst 4 PRBC-transfusjoner i åtte påfølgende uker sammenlignet med transfusjonstallet for forbehandling i de foregående 8 ukene. Nøytrofilrespons vil bli definert hos de med et absolutt nøytrofiltall før behandling (ANC) på mindre enn 0,5 ganger 10(9)/L som minst en 100 prosent økning eller en absolutt økning større enn 0,5 ganger 10(9)/L. Personer med blodplate-, erytroid- og/eller nøytrofilrespons etter 12 uker kan fortsette studiemedisinering (utvidet tilgang) inntil de oppfyller kriteriene utenfor studien. Personer med blodplate-, erytroid- eller nøytrofilrespons etter 12 uker kan fortsette studiemedisinering i ytterligere 4 uker (for å sikre kvalifisering) før de får samtykke til å delta i den utvidede tilgangsdelen av studien. Pasienter kan forbli på studien med utvidet tilgang til de oppfylte kriteriene utenfor studien.

Hovedmålet er å vurdere sikkerheten og effekten av den orale trombopoietinreseptoragonisten (TPO-R agonist) eltrombopag hos pasienter med aplastisk anemi med immunsuppressiv terapi refraktær trombocytopeni.

Sekundære mål inkluderer analyse av forekomst og alvorlighetsgrad av blødningsepisoder, og innvirkningen på livskvalitet.

Det primære endepunktet vil være andelen av medikamentresponderere som definert av endringer i antall blodplater og/eller blodplatetransfusjonskrav, hemoglobinnivåer, antall transfusjoner av røde blodlegemer eller antall nøytrofile målt av International Working Groups kriterier og toksisitetsprofilen som målt ved hjelp av CTCAE-kriteriene. Blodplatebehandlingsrespons er definert som blodplateantallet øker til 20 000/mikroL over baseline ved tre måneder, eller stabilt antall blodplater med transfusjonsuavhengighet i minimum 8 uker. Erytroidrespons for forsøkspersoner med et hemoglobin på mindre enn 9 g/dL før behandling vil bli definert som en økning i hemoglobin med mer enn eller lik 1,5 g/dL eller en reduksjon i enhetene av PRBC-transfusjoner med minst 50 % i løpet av de åtte påfølgende uker før responsvurdering sammenlignet med transfusjonstallet før behandling i de foregående 8 ukene. Nøytrofilrespons vil bli definert hos de med absolutt nøytrofiltall (ANC) før behandling på mindre enn 0,5 ganger 10(9)/L som minst 100 prosent økning i ANC, eller ANC-økning større enn 0,5 ganger 10(9)/L .

Sekundære endepunkter vil inkludere forekomst av blødning; endringer i serum trombopoietinnivå (målt ved enzymkoblet immunosorbentanalyse, FoU-systemer) og helserelatert livskvalitet (målt av Medical Outcomes Study 36-Item Short Form General Health Survey, versjon 2 [SF36v2J]; Quality- Metrisk) målt etter 12 uker.