Badanie pilotażowe agonisty receptora trombopoetyny, eltrombopagu, u pacjentów z oporną na leczenie niedokrwistością aplastyczną

Ciężka niedokrwistość aplastyczna (SAA) jest zagrażającą życiu chorobą krwi, którą można skutecznie leczyć za pomocą leków immunosupresyjnych lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Jednak 20-40% pacjentów bez opcji przeszczepu nie reaguje na terapie immunosupresyjne i ma uporczywą ciężką trombocytopenię. Nawet pacjenci, którzy reagują na leczenie immunosupresyjne poprawą zagrażającej życiu neutropenii, czasami mają uporczywą trombocytopenię. Obie grupy pacjentów (tj. niereagujący na leczenie immunosupresyjne i reagujący na leczenie z uporczywą trombocytopenią) wymagają regularnych transfuzji płytek krwi, które są drogie i niewygodne oraz stanowią ryzyko dalszych poważnych powikłań krwotocznych.

Trombopoetyna (TPO) jest głównym endogennym regulatorem produkcji płytek krwi. Wiążąc się z progenitorowym receptorem TPO megakariocytów, TPO inicjuje szereg zdarzeń transdukcji sygnału w celu zwiększenia produkcji dojrzałych megakariocytów i płytek krwi. Trombopoetyna ma również stymulujący wpływ na bardziej prymitywne wieloliniowe komórki progenitorowe i komórki macierzyste in vitro i na modelach zwierzęcych. Wykazano, że małocząsteczkowy agonista TPO drugiej generacji, eltrombopag (Promacta), zwiększa liczbę płytek krwi u zdrowych ochotników i pacjentów z trombocytopenią, przewlekłą immunologiczną plamicą małopłytkową (ITP) i zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Eltrombopag jest podawany doustnie i był dobrze tolerowany w badaniach klinicznych. W przeciwieństwie do rekombinowanego TPO, nie stwierdzono, aby indukował autoprzeciwciała. W dniu 20 listopada 2008 r. eltrombopag uzyskał przyspieszoną rejestrację FDA do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą immunologiczną (idiopatyczną) plamicą małopłytkową, u których odpowiedź na kortykosteroidy, immunoglobuliny lub splenektomię była niewystarczająca.

Ponieważ niedobór megakariocytów i zmniejszona produkcja płytek krwi są odpowiedzialne za małopłytkowość u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, proponujemy obecnie nierandomizowane badanie pilotażowe fazy 2 eltrombopagu u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną z małopłytkowością oporną na leczenie immunosupresyjne.

Uczestnicy rozpoczną przyjmowanie badanego leku od dawki doustnej 50 mg/dobę (25 mg/dobę w przypadku mieszkańców Azji Wschodniej), która będzie zwiększana lub zmniejszana zgodnie ze wskazaniami klinicznymi do najniższej dawki, która utrzymuje stabilną liczbę płytek krwi większą lub równą 20 000/ mikroL powyżej linii podstawowej przy maksymalizacji tolerancji. Odpowiedź na leczenie płytek krwi definiuje się jako wzrost liczby płytek krwi do wartości 20 000/mikrol powyżej wartości wyjściowej po trzech miesiącach lub stabilną liczbę płytek krwi niezależnie od transfuzji przez co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalna u pacjentów ze stężeniem hemoglobiny przed leczeniem poniżej 9 g/dl zostanie zdefiniowana jako wzrost stężenia hemoglobiny o co najmniej 1,5 g/dl bez wspomagania transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (PRBC) lub zmniejszenie jednostek transfuzji o bezwzględną liczbę co najmniej 4 transfuzji krwinki czerwonej przez osiem kolejnych tygodni w porównaniu z liczbą transfuzji przed leczeniem w ciągu ostatnich 8 tygodni. Odpowiedź neutrofilów zostanie zdefiniowana u osób z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) przed leczeniem poniżej 0,5-krotności 10(9)/l jako co najmniej 100-procentowy wzrost lub bezwzględny wzrost większy niż 0,5-krotność 10(9)/l. Osoby z odpowiedzią dotyczącą płytek krwi, erytroidów i/lub neutrofili po 12 tygodniach mogą kontynuować przyjmowanie badanego leku (przedłużony dostęp), dopóki nie spełnią kryteriów wyłączenia z badania. Pacjenci z odpowiedzią w zakresie płytek krwi, erytroidów lub neutrofili po 12 tygodniach mogą kontynuować przyjmowanie badanego leku przez dodatkowe 4 tygodnie (aby upewnić się, że kwalifikują się) przed uzyskaniem zgody na udział w rozszerzonej części badania. Pacjenci mogą pozostać w badaniu z rozszerzonym dostępem, dopóki nie spełnią kryteriów wyłączenia z badania.

Głównym celem jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności doustnego agonisty receptora trombopoetyny (agonisty TPO-R) eltrombopagu u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną z małopłytkowością oporną na leczenie immunosupresyjne.

Do celów drugorzędnych należy analiza częstości występowania i nasilenia epizodów krwawienia oraz wpływu na jakość życia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie część pacjentów reagujących na lek, określona na podstawie zmian w liczbie płytek krwi i/lub wymagań dotyczących transfuzji płytek krwi, poziomu hemoglobiny, liczby transfuzji krwinek czerwonych lub liczby neutrofilów, zmierzona według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej oraz profilu toksyczności jako mierzony za pomocą kryteriów CTCAE. Odpowiedź na leczenie płytek krwi definiuje się jako wzrost liczby płytek krwi do wartości 20 000/mikrol powyżej wartości wyjściowej po trzech miesiącach lub stabilną liczbę płytek krwi niezależnie od transfuzji przez co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalna u pacjentów ze stężeniem hemoglobiny przed leczeniem poniżej 9 g/dl zostanie zdefiniowana jako wzrost stężenia hemoglobiny o co najmniej 1,5 g/dl lub zmniejszenie jednostek przetoczeń krwinek czerwonych o co najmniej 50% podczas ośmiu kolejnych tygodni przed oceną odpowiedzi w porównaniu z liczbą transfuzji przed leczeniem w ciągu ostatnich 8 tygodni. Odpowiedź neutrofili zostanie zdefiniowana u osób z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) przed leczeniem poniżej 0,5-krotności 10(9)/l jako co najmniej 100-procentowy wzrost ANC lub wzrost ANC większy niż 0,5-krotność 10(9)/l .

Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmować występowanie krwawień; zmiany poziomu trombopoetyny w surowicy (mierzone za pomocą testu immunoenzymatycznego, R&D Systems) oraz jakości życia związanej ze zdrowiem (mierzonej za pomocą 36-itemowej krótkiej ankiety dotyczącej ogólnego stanu zdrowia Medical Outcomes Study, wersja 2 [SF36v2J]); Metryczne) mierzone po 12 tygodniach.