En pilotstudie av trombopoietin-receptoragonisten Eltrombopag hos patienter med refraktär aplastisk anemi

Svår aplastisk anemi (SAA) är en livshotande blodsjukdom som effektivt kan behandlas med immunsuppressiva läkemedelsregimer eller allogen stamcellstransplantation. Emellertid svarar 20-40 % av patienterna utan transplantationsalternativ inte på immunsuppressiva terapier och har ihållande svår trombocytopeni. Även patienter som svarar på immunsuppressiva terapier med en förbättring av sin livshotande neutropeni har ibland ihållande trombocytopeni. Båda patientgrupperna (dvs. personer som inte svarar på immunsuppressiv terapi och som svarar på ihållande trombocytopeni) kräver regelbundna blodplättstransfusioner, vilket är dyra och obekväma och utgör en risk för ytterligare allvarliga blödningskomplikationer.

Trombopoietin (TPO) är den huvudsakliga endogena regulatorn av trombocytproduktion. Vid bindning till megakaryocytprogenitor-TPO-receptorn initierar TPO ett antal signaltransduktionshändelser för att öka produktionen av mogna megakaryocyter och blodplättar. Trombopoietin har också stimulerande effekter på mer primitiva multilineage stamceller och stamceller in vitro och i djurmodeller. En 2:a generationens småmolekylära TPO-agonist, eltrombopag (Promacta) har visat sig öka blodplättarna hos friska försökspersoner och hos trombocytopena patienter med kronisk immuntrombocytopenisk purpura (ITP) och hepatit C-virus (HCV)-infektion. Eltrombopag administreras oralt och har tolererats väl i kliniska prövningar. Till skillnad från rekombinant TPO har det inte visat sig inducera autoantikroppar. Eltrombopag fick FDA accelererat godkännande den 20 november 2008 för behandling av trombocytopeni hos patienter med kronisk immun (idiopatisk) trombocytopen purpura som har haft ett otillräckligt svar på kortikosteroider, immunglobuliner eller splenektomi.

Eftersom en brist på megakaryocyter och minskad trombocytproduktion är ansvarig för trombocytopeni hos patienter med aplastisk anemi, föreslår vi nu denna fas 2, icke-randomiserade pilotstudie av eltrombopag hos patienter med aplastisk anemi med immunsuppressiv terapi refraktär trombocytopeni.

Försökspersonerna kommer att initiera studiemedicin med en oral dos på 50 mg/dag (25 mg/dag för östasiater), som kommer att ökas eller minskas enligt kliniskt indikation till den lägsta dosen som upprätthåller ett stabilt antal trombocyter större än eller lika med 20 000/ mikroL över baslinjen samtidigt som tolerabiliteten maximeras. Trombocytbehandlingssvar definieras som att trombocytantalet ökar till 20 000/mikroL över baslinjen vid tre månader, eller stabilt antal trombocyter med transfusionsoberoende under minst 8 veckor. Erytroidrespons för försökspersoner med ett hemoglobin för behandling på mindre än 9 g/dL kommer att definieras som en ökning av hemoglobin med mer än eller lika med 1,5 g/dL utan transfusionsstöd för packade röda blodkroppar (PRBC), eller en minskning av enheterna av transfusioner med ett absolut antal av minst 4 PRBC-transfusioner under åtta på varandra följande veckor jämfört med antalet förbehandlingstransfusioner under de föregående 8 veckorna. Neutrofilrespons kommer att definieras i de med ett absolut neutrofilantal (ANC) före behandling på mindre än 0,5 gånger 10(9)/L som minst en 100-procentig ökning eller en absolut ökning större än 0,5 gånger 10(9)/L. Försökspersoner med blodplätts-, erytroid- och/eller neutrofilrespons efter 12 veckor kan fortsätta studiemedicinering (förlängd tillgång) tills de uppfyller kriterierna utanför studien. Försökspersoner med trombocyt-, erytroid- eller neutrofilrespons efter 12 veckor kan fortsätta studiemedicinering i ytterligare fyra veckor (för att säkerställa behörighet) innan de godkänns för inträde i den utökade tillgångsdelen av studien. Patienter kan stanna kvar i prövningen med utökad tillgång tills de uppfyllde kriterierna utanför studien.

Det primära syftet är att bedöma säkerheten och effekten av den orala trombopoietinreceptoragonisten (TPO-R-agonist) eltrombopag hos patienter med aplastisk anemi med refraktär trombocytopeni med immunsuppressiv terapi.

Sekundära mål inkluderar analysen av förekomsten och svårighetsgraden av blödningsepisoder och inverkan på livskvalitet.

Det primära effektmåttet kommer att vara den del av läkemedel som svarar enligt definitionen av förändringar i blodplättsantalet och/eller blodplättstransfusionskraven, hemoglobinnivåer, antalet transfusioner av röda blodkroppar eller neutrofilantal som mäts av International Working Groups kriterier och toxicitetsprofilen som mätt med CTCAE-kriterierna. Trombocytbehandlingssvar definieras som att trombocytantalet ökar till 20 000/mikroL över baslinjen vid tre månader, eller stabilt antal trombocyter med transfusionsoberoende under minst 8 veckor. Erytroidsvar för försökspersoner med ett hemoglobin för behandling på mindre än 9 g/dL kommer att definieras som en ökning av hemoglobin med mer än eller lika med 1,5 g/dL eller en minskning av enheterna av PRBC-transfusioner med minst 50 % under de åtta på varandra följande veckor före svarsbedömning jämfört med antalet förbehandlingstransfusioner under de föregående 8 veckorna. Neutrofilrespons kommer att definieras hos de med absolut neutrofilantal (ANC) för behandling på mindre än 0,5 gånger 10(9)/L som minst en 100 procents ökning av ANC, eller en ANC-ökning större än 0,5 gånger 10(9)/L .

Sekundära effektmått inkluderar förekomst av blödning; förändringar i serumtrombopoietinnivå (uppmätt med enzymkopplad immunosorbentanalys, FoU-system) och hälsorelaterad livskvalitet (uppmätt av Medical Outcomes Study 36-Item Short Form General Health Survey, version 2 [SF36v2J]; Quality- Metriskt) mätt vid 12 veckor.