Un estudio piloto del agonista del receptor de trombopoyetina eltrombopag en pacientes con anemia aplásica refractaria

La anemia aplásica grave (SAA, por sus siglas en inglés) es una enfermedad de la sangre potencialmente mortal que puede tratarse eficazmente con regímenes de fármacos inmunosupresores o trasplante alogénico de células madre. Sin embargo, entre el 20 y el 40 % de los pacientes sin opciones de trasplante no responden a las terapias inmunosupresoras y presentan trombocitopenia grave persistente. Incluso los pacientes que responden a las terapias inmunosupresoras con una mejoría en su neutropenia potencialmente mortal a veces tienen trombocitopenia persistente. Ambos grupos de pacientes (es decir, los que no responden a la terapia inmunosupresora y los que responden con trombocitopenia persistente) requieren transfusiones regulares de plaquetas, que son costosas e inconvenientes, y representan un riesgo de complicaciones hemorrágicas graves adicionales.

La trombopoyetina (TPO) es el principal regulador endógeno de la producción de plaquetas. Al unirse al receptor de TPO progenitor de megacariocitos, la TPO inicia una serie de eventos de transducción de señales para aumentar la producción de megacariocitos y plaquetas maduros. La trombopoyetina también tiene efectos estimulantes sobre células madre y progenitores multilinaje más primitivos in vitro y en modelos animales. Se ha demostrado que un agonista de TPO de molécula pequeña de segunda generación, eltrombopag (Promacta), aumenta las plaquetas en sujetos sanos y en pacientes trombocitopénicos con púrpura trombocitopénica inmune crónica (PTI) e infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Eltrombopag se administra por vía oral y ha sido bien tolerado en ensayos clínicos. A diferencia de la TPO recombinante, no se ha encontrado que induzca autoanticuerpos. Eltrombopag recibió la aprobación acelerada de la FDA el 20 de noviembre de 2008 para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) crónica que han tenido una respuesta insuficiente a los corticosteroides, las inmunoglobulinas o la esplenectomía.

Debido a que la escasez de megacariocitos y la disminución de la producción de plaquetas son responsables de la trombocitopenia en pacientes con anemia aplásica, ahora proponemos este estudio piloto no aleatorizado de fase 2 de eltrombopag en pacientes con anemia aplásica con trombocitopenia refractaria a la terapia inmunosupresora.

Los sujetos iniciarán la medicación del estudio a una dosis oral de 50 mg/día (25 mg/día para asiáticos orientales), que se aumentará o disminuirá según se indique clínicamente hasta la dosis más baja que mantenga un recuento de plaquetas estable mayor o igual a 20 000/ microL por encima de la línea de base mientras maximiza la tolerabilidad. La respuesta al tratamiento con plaquetas se define como un aumento del recuento de plaquetas a 20 000/microL por encima del valor inicial a los tres meses, o recuentos de plaquetas estables con independencia de las transfusiones durante un mínimo de 8 semanas. La respuesta eritroide para sujetos con una hemoglobina previa al tratamiento de menos de 9 g/dl se definirá como un aumento en la hemoglobina mayor o igual a 1,5 g/dl sin soporte de transfusión de glóbulos rojos concentrados (GR, por sus siglas en inglés), o una reducción en las unidades de transfusiones por un número absoluto de al menos 4 transfusiones de glóbulos rojos durante ocho semanas consecutivas en comparación con el número de transfusiones previas al tratamiento en las 8 semanas anteriores. La respuesta de neutrófilos se definirá en aquellos con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) antes del tratamiento de menos de 0,5 veces 10(9)/L como un aumento de al menos el 100 por ciento o un aumento absoluto mayor de 0,5 veces 10(9)/L. Los sujetos con una respuesta de plaquetas, eritroides y/o neutrófilos a las 12 semanas pueden continuar con la medicación del estudio (acceso extendido) hasta que cumplan con los criterios de fuera del estudio. Los sujetos con respuesta de plaquetas, eritroides o neutrófilos a las 12 semanas pueden continuar con la medicación del estudio durante 4 semanas adicionales (para garantizar la elegibilidad) antes de recibir su consentimiento para ingresar a la parte de acceso extendido del ensayo. Los pacientes pueden permanecer en el ensayo de acceso extendido hasta que cumplan con los criterios fuera del estudio.

El objetivo principal es evaluar la seguridad y eficacia del agonista del receptor de trombopoyetina oral (agonista de TPO-R) eltrombopag en pacientes con anemia aplásica con trombocitopenia refractaria a la terapia inmunosupresora.

Los objetivos secundarios incluyen el análisis de la incidencia y gravedad de los episodios hemorrágicos, y el impacto en la calidad de vida.

El criterio principal de valoración será la porción de respondedores al fármaco según lo definido por los cambios en el recuento de plaquetas y/o los requisitos de transfusión de plaquetas, los niveles de hemoglobina, el número de transfusiones de glóbulos rojos o el recuento de neutrófilos según lo medido por los criterios del Grupo de trabajo internacional y el perfil de toxicidad como medida utilizando los criterios del CTCAE. La respuesta al tratamiento con plaquetas se define como un aumento del recuento de plaquetas a 20 000/microL por encima del valor inicial a los tres meses, o recuentos de plaquetas estables con independencia de las transfusiones durante un mínimo de 8 semanas. La respuesta eritroide para sujetos con una hemoglobina previa al tratamiento de menos de 9 g/dL se definirá como un aumento en la hemoglobina mayor o igual a 1,5 g/dL o una reducción en las unidades de transfusiones de PRBC en al menos un 50 % durante los ocho años consecutivos. semanas antes de la evaluación de la respuesta en comparación con el número de transfusiones previas al tratamiento en las 8 semanas anteriores. La respuesta de neutrófilos se definirá en aquellos con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) antes del tratamiento de menos de 0,5 veces 10(9)/L como un aumento de al menos el 100 % en ANC, o un aumento de ANC superior a 0,5 veces 10(9)/L .

Los criterios de valoración secundarios incluirán la incidencia de hemorragia; cambios en el nivel de trombopoyetina sérica (medido por ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas, R&D Systems) y calidad de vida relacionada con la salud (medida por el Medical Outcomes Study 36-Item Short Form General Health Survey, versión 2 [SF36v2J]; Quality- métrico) medido a las 12 semanas.