Een pilootstudie van de trombopoëtine-receptor-agonist Eltrombopag bij patiënten met refractaire aplastische anemie

Ernstige aplastische anemie (SAA) is een levensbedreigende bloedziekte die effectief kan worden behandeld met immunosuppressieve medicatie of allogene stamceltransplantatie. 20-40% van de patiënten zonder transplantatieopties reageert echter niet op immunosuppressieve therapieën en heeft aanhoudende ernstige trombocytopenie. Zelfs patiënten die op immunosuppressieve therapieën reageren met een verbetering van hun levensbedreigende neutropenie, hebben soms aanhoudende trombocytopenie. Beide groepen patiënten (d.w.z. patiënten die niet reageren op immunosuppressieve therapie en patiënten die wel reageren met aanhoudende trombocytopenie) hebben regelmatig bloedplaatjestransfusies nodig, die duur en onhandig zijn en een risico vormen voor verdere ernstige bloedingscomplicaties.

Trombopoëtine (TPO) is de belangrijkste endogene regulator van de productie van bloedplaatjes. Na binding aan de TPO-receptor van de megakaryocyt-voorloper, initieert TPO een aantal signaaltransductiegebeurtenissen om de productie van rijpe megakaryocyten en bloedplaatjes te verhogen. Trombopoëtine heeft ook stimulerende effecten op meer primitieve multilineaire voorlopers en stamcellen in vitro en in diermodellen. Van een 2e generatie TPO-agonist met een klein molecuul, eltrombopag (Promacta), is aangetoond dat het het aantal bloedplaatjes verhoogt bij gezonde proefpersonen en bij trombocytopenische patiënten met chronische immuuntrombocytopenische purpura (ITP) en infectie met het hepatitis C-virus (HCV). Eltrombopag wordt oraal toegediend en werd goed verdragen in klinische onderzoeken. In tegenstelling tot recombinant TPO is niet gevonden dat het auto-antilichamen induceert. Eltrombopag kreeg op 20 november 2008 versnelde goedkeuring van de FDA voor de behandeling van trombocytopenie bij patiënten met chronische immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura die onvoldoende reageerden op corticosteroïden, immunoglobulinen of splenectomie.

Omdat een gebrek aan megakaryocyten en verminderde bloedplaatjesproductie verantwoordelijk zijn voor trombocytopenie bij patiënten met aplastische anemie, stellen we nu deze niet-gerandomiseerde fase 2-pilootstudie voor van eltrombopag bij patiënten met aplastische anemie met immunosuppressieve therapierefractaire trombocytopenie.

De proefpersonen starten de studiemedicatie met een orale dosis van 50 mg/dag (25 mg/dag voor Oost-Aziaten), die zal worden verhoogd of verlaagd zoals klinisch geïndiceerd tot de laagste dosis die een stabiel aantal bloedplaatjes handhaaft groter dan of gelijk aan 20.000/ microL boven de basislijn terwijl de verdraagbaarheid wordt gemaximaliseerd. De respons op de behandeling met bloedplaatjes wordt gedefinieerd als een stijging van het aantal bloedplaatjes tot 20.000/microL boven de uitgangswaarde na drie maanden, of een stabiel aantal bloedplaatjes met transfusie-onafhankelijkheid gedurende minimaal 8 weken. Erytroïde respons voor proefpersonen met een hemoglobine vóór de behandeling van minder dan 9 g/dl zal worden gedefinieerd als een toename van hemoglobine met meer dan of gelijk aan 1,5 g/dl zonder ondersteuning van verpakte rode bloedcellen (PRBC)-transfusie, of een vermindering van het aantal eenheden van transfusies door een absoluut aantal van ten minste 4 PRBC-transfusies gedurende acht opeenvolgende weken vergeleken met het aantal transfusies vóór de behandeling in de voorgaande 8 weken. De neutrofielenrespons wordt gedefinieerd bij personen met een absolute neutrofielentelling (ANC) vóór de behandeling van minder dan 0,5 keer 10(9)/l als een toename van ten minste 100 procent of een absolute toename van meer dan 0,5 keer 10(9)/l. Proefpersonen met een bloedplaatjes-, erytroïde- en/of neutrofielenrespons na 12 weken mogen de studiemedicatie voortzetten (verlengde toegang) totdat ze voldoen aan de criteria voor niet-onderzoek. Proefpersonen met een bloedplaatjes-, erytroïde- of neutrofielenrespons na 12 weken mogen de studiemedicatie nog eens 4 weken voortzetten (om ervoor te zorgen dat ze in aanmerking komen) voordat ze toestemming krijgen voor deelname aan het verlengde-toegangsgedeelte van het onderzoek. Patiënten mogen in het verlengde toegangsonderzoek blijven totdat ze voldoen aan een off study-criterium.

Het primaire doel is het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van de orale trombopoëtinereceptoragonist (TPO-R-agonist) eltrombopag bij patiënten met aplastische anemie met immunosuppressieve therapie-refractaire trombocytopenie.

Secundaire doelstellingen omvatten de analyse van de incidentie en ernst van bloedingsepisodes en de impact op de kwaliteit van leven.

Het primaire eindpunt is het deel van de geneesmiddelresponders zoals gedefinieerd door veranderingen in het aantal bloedplaatjes en/of de behoefte aan bloedplaatjestransfusies, hemoglobinewaarden, het aantal transfusies van rode bloedcellen of het aantal neutrofielen zoals gemeten volgens de criteria van de International Working Group en het toxiciteitsprofiel als gemeten aan de hand van de CTCAE-criteria. De respons op de behandeling met bloedplaatjes wordt gedefinieerd als een stijging van het aantal bloedplaatjes tot 20.000/microL boven de uitgangswaarde na drie maanden, of een stabiel aantal bloedplaatjes met transfusie-onafhankelijkheid gedurende minimaal 8 weken. Erytroïde respons voor proefpersonen met een hemoglobine vóór de behandeling van minder dan 9 g/dl zal worden gedefinieerd als een toename van hemoglobine met meer dan of gelijk aan 1,5 g/dl of een vermindering van de eenheden van PRBC-transfusies met ten minste 50% gedurende de acht opeenvolgende weken voorafgaand aan responsbeoordeling vergeleken met het aantal transfusies vóór de behandeling in de voorgaande 8 weken. De respons op neutrofielen wordt gedefinieerd bij personen met een absolute neutrofielentelling (ANC) vóór de behandeling van minder dan 0,5 keer 10(9)/L als een toename van het ANC met ten minste 100 procent, of een ANC-toename van meer dan 0,5 keer 10(9)/L .

Secundaire eindpunten zijn de incidentie van bloedingen; veranderingen in de serumspiegel van trombopoëtine (zoals gemeten met een enzymgekoppelde immunosorbenttest, R&D Systems), en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (zoals gemeten door de Medical Outcomes Study 36-Item Short Form General Health Survey, versie 2 [SF36v2J]; Kwaliteits- Metrisch) gemeten op 12 weken.