En pilotundersøgelse af trombopoietin-receptoragonisten Eltrombopag hos patienter med refraktær aplastisk anæmi

Svær aplastisk anæmi (SAA) er en livstruende blodsygdom, som effektivt kan behandles med immunsuppressive lægemidler eller allogen stamcelletransplantation. Imidlertid reagerer 20-40 % af patienter uden transplantationsmuligheder ikke på immunsuppressive terapier og har vedvarende svær trombocytopeni. Selv patienter, der reagerer på immunsuppressive behandlinger med en forbedring af deres livstruende neutropeni, har nogle gange vedvarende trombocytopeni. Begge grupper af patienter (dvs. non-respondere på immunsuppressiv terapi og respondere med vedvarende trombocytopeni) kræver regelmæssige blodpladetransfusioner, som er dyre og ubelejlige og udgør en risiko for yderligere alvorlige blødningskomplikationer.

Trombopoietin (TPO) er den vigtigste endogene regulator af blodpladeproduktion. Ved binding til megakaryocyt-progenitor-TPO-receptoren initierer TPO en række signaltransduktionsbegivenheder for at øge produktionen af ​​modne megakaryocytter og blodplader. Trombopoietin har også stimulerende virkninger på mere primitive multilineage stamceller og stamceller in vitro og i dyremodeller. En 2. generations lille molekyle TPO-agonist, eltrombopag (Promacta) har vist sig at øge blodpladerne hos raske forsøgspersoner og hos trombocytopeniske patienter med kronisk immun trombocytopenisk purpura (ITP) og hepatitis C virus (HCV) infektion. Eltrombopag indgives oralt og er blevet godt tolereret i kliniske forsøg. I modsætning til rekombinant TPO har det ikke vist sig at inducere autoantistoffer. Eltrombopag modtog FDA accelereret godkendelse den 20. november 2008 til behandling af trombocytopeni hos patienter med kronisk immun (idiopatisk) trombocytopenisk purpura, som har haft en utilstrækkelig respons på kortikosteroider, immunglobuliner eller splenektomi.

Fordi en mangel på megakaryocytter og nedsat blodpladeproduktion er ansvarlig for trombocytopeni hos patienter med aplastisk anæmi, foreslår vi nu denne fase 2, ikke-randomiserede pilotundersøgelse af eltrombopag i patienter med aplastisk anæmi med immunsuppressiv terapi refraktær trombocytopeni.

Forsøgspersoner vil påbegynde undersøgelsesmedicin med en oral dosis på 50 mg/dag (25 mg/dag for østasiater), som vil blive øget eller reduceret som klinisk indiceret til den laveste dosis, der opretholder et stabilt trombocyttal større end eller lig med 20.000/ mikroL over baseline, samtidig med at tolerabiliteten maksimeres. Trombocytbehandlingsrespons er defineret som trombocyttallet stiger til 20.000/mikroL over baseline efter tre måneder eller stabilt trombocyttal med transfusionsuafhængighed i mindst 8 uger. Erythroid respons for forsøgspersoner med et hæmoglobin før behandling på mindre end 9 g/dL vil blive defineret som en stigning i hæmoglobin med mere end eller lig med 1,5 g/dL uden pakkede røde blodlegemer (PRBC) transfusionsstøtte eller en reduktion i enhederne af transfusioner med et absolut antal på mindst 4 PRBC-transfusioner i otte på hinanden følgende uger sammenlignet med forbehandlingstransfusionstallet i de foregående 8 uger. Neutrofilrespons vil blive defineret hos dem med et absolut neutrofiltal (ANC) før behandling på mindre end 0,5 gange 10(9)/L som mindst en 100 procent stigning eller en absolut stigning større end 0,5 gange 10(9)/L. Forsøgspersoner med blodplade-, erythroid- og/eller neutrofilrespons efter 12 uger kan fortsætte undersøgelsesmedicinen (udvidet adgang), indtil de opfylder et off-studiekriterie. Forsøgspersoner med blodplade-, erythroid- eller neutrofilrespons efter 12 uger kan fortsætte undersøgelsesmedicinen i yderligere 4 uger (for at sikre berettigelse), før de får samtykke til at deltage i den udvidede adgangsdel af forsøget. Patienter kan forblive i forsøget med udvidet adgang, indtil de opfyldte et off-studiekriterie.

Det primære formål er at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​den orale trombopoietin-receptoragonist (TPO-R-agonist) eltrombopag hos patienter med aplastisk anæmi med immunsuppressiv terapi refraktær trombocytopeni.

Sekundære mål omfatter analyse af forekomsten og sværhedsgraden af ​​blødningsepisoder og indvirkningen på livskvaliteten.

Det primære endepunkt vil være den del af lægemiddelrespondere som defineret ved ændringer i blodpladetal og/eller blodpladetransfusionskrav, hæmoglobinniveauer, antal transfusioner af røde blodlegemer eller neutrofiltal målt ved International Working Groups kriterier og toksicitetsprofilen som målt ved hjælp af CTCAE-kriterierne. Trombocytbehandlingsrespons er defineret som trombocyttallet stiger til 20.000/mikroL over baseline efter tre måneder eller stabilt trombocyttal med transfusionsuafhængighed i mindst 8 uger. Erythroidrespons for forsøgspersoner med et hæmoglobin før behandling på mindre end 9 g/dL vil blive defineret som en stigning i hæmoglobin med mere end eller lig med 1,5 g/dL eller en reduktion i enheder af PRBC-transfusioner med mindst 50 % i løbet af de otte på hinanden følgende uger før responsvurdering sammenlignet med transfusionstallet før behandling i de foregående 8 uger. Neutrofilrespons vil blive defineret hos dem med absolut neutrofiltal (ANC) før behandling på mindre end 0,5 gange 10(9)/L som mindst en 100 procent stigning i ANC eller en ANC-stigning større end 0,5 gange 10(9)/L .

Sekundære endepunkter vil omfatte forekomst af blødning; ændringer i serum-thrombopoietin-niveau (målt ved enzym-linked immunosorbent assay, R&D-systemer) og sundhedsrelateret livskvalitet (som målt ved Medical Outcomes Study 36-Item Short Form General Health Survey, version 2 [SF36v2J]; Kvalitet- Metrisk) målt efter 12 uger.