Eine Pilotstudie des Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten Eltrombopag bei Patienten mit refraktärer aplastischer Anämie

Die schwere aplastische Anämie (SAA) ist eine lebensbedrohliche Blutkrankheit, die mit immunsuppressiven Medikamenten oder einer allogenen Stammzelltransplantation wirksam behandelt werden kann. Allerdings sprechen 20–40 % der Patienten ohne Transplantationsmöglichkeiten nicht auf immunsuppressive Therapien an und leiden unter einer anhaltenden schweren Thrombozytopenie. Selbst Patienten, die auf immunsuppressive Therapien mit einer Besserung ihrer lebensbedrohlichen Neutropenie ansprechen, haben manchmal eine persistierende Thrombozytopenie. Beide Patientengruppen (d.h. Non-Responder auf eine immunsuppressive Therapie und Responder mit persistierender Thrombozytopenie) benötigen regelmäßige Thrombozytentransfusionen, die teuer und unbequem sind und ein Risiko für weitere schwerwiegende Blutungskomplikationen darstellen.

Thrombopoetin (TPO) ist der hauptsächliche endogene Regulator der Blutplättchenproduktion. Bei der Bindung an den Megakaryozyten-Vorläufer-TPO-Rezeptor initiiert TPO eine Reihe von Signaltransduktionsereignissen, um die Produktion von reifen Megakaryozyten und Blutplättchen zu erhöhen. Thrombopoietin hat in vitro und in Tiermodellen auch stimulierende Wirkungen auf primitivere Multilinien-Vorläufer und Stammzellen. Ein niedermolekularer TPO-Agonist der 2. Generation, Eltrombopag (Promacta), erhöht nachweislich die Blutplättchenzahl bei gesunden Probanden und bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer immunthrombozytopenischer Purpura (ITP) und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion. Eltrombopag wird oral verabreicht und wurde in klinischen Studien gut vertragen. Im Gegensatz zu rekombinantem TPO wurde nicht festgestellt, dass es Autoantikörper induziert. Eltrombopag erhielt am 20. November 2008 die beschleunigte FDA-Zulassung für die Behandlung von Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer (idiopathischer) immunthrombozytopenischer Purpura, die unzureichend auf Kortikosteroide, Immunglobuline oder Splenektomie angesprochen haben.

Da ein Mangel an Megakaryozyten und eine verringerte Thrombozytenproduktion für Thrombozytopenie bei Patienten mit aplastischer Anämie verantwortlich sind, schlagen wir jetzt diese nicht-randomisierte Pilotstudie der Phase 2 mit Eltrombopag bei Patienten mit aplastischer Anämie mit therapierefraktärer Thrombozytopenie vor.

Die Probanden beginnen mit der Studienmedikation mit einer oralen Dosis von 50 mg/Tag (25 mg/Tag für Ostasiaten), die je nach klinischer Indikation auf die niedrigste Dosis erhöht oder verringert wird, die eine stabile Thrombozytenzahl von mindestens 20.000 aufrechterhält. microL über dem Ausgangswert bei maximaler Verträglichkeit. Das Ansprechen auf die Thrombozytenbehandlung ist definiert als Anstieg der Thrombozytenzahl auf 20.000/µL über dem Ausgangswert nach drei Monaten oder als stabile Thrombozytenzahl mit Transfusionsunabhängigkeit für mindestens 8 Wochen. Erythroide Reaktion bei Patienten mit einem Hämoglobinwert vor der Behandlung von weniger als 9 g/dl wird definiert als ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als oder gleich 1,5 g/dl ohne Transfusionsunterstützung für Erythrozyten (PRBC) oder eine Verringerung der Einheiten der Transfusionen um eine absolute Anzahl von mindestens 4 PRBC-Transfusionen in acht aufeinanderfolgenden Wochen verglichen mit der Transfusionszahl vor der Behandlung in den vorangegangenen 8 Wochen. Die Reaktion der Neutrophilen wird bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 0,5 mal 10(9)/l vor der Behandlung als mindestens 100-prozentige Zunahme oder als absolute Zunahme von mehr als 0,5 mal 10(9)/l definiert. Patienten mit einer Thrombozyten-, Erythroid- und/oder Neutrophilen-Reaktion nach 12 Wochen können die Studienmedikation (erweiterter Zugang) fortsetzen, bis sie ein Off-Studienkriterium erfüllen. Probanden mit Thrombozyten-, Erythroid- oder Neutrophilen-Reaktion nach 12 Wochen können die Studienmedikation für weitere 4 Wochen fortsetzen (um die Eignung sicherzustellen), bevor sie für die Aufnahme in den erweiterten Zugangsteil der Studie zugelassen werden. Die Patienten können an der erweiterten Zugangsstudie teilnehmen, bis sie ein Off-Studienkriterium erfüllen.

Das primäre Ziel ist die Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit des oralen Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (TPO-R-Agonisten) Eltrombopag bei Patienten mit aplastischer Anämie und immunsuppressiver Therapie-refraktärer Thrombozytopenie.

Sekundäre Ziele sind die Analyse der Inzidenz und Schwere von Blutungsepisoden sowie die Auswirkungen auf die Lebensqualität.

Der primäre Endpunkt ist der Anteil der Arzneimittel-Responder, definiert durch Änderungen der Thrombozytenzahl und/oder des Thrombozytentransfusionsbedarfs, der Hämoglobinspiegel, der Anzahl der Transfusionen roter Blutkörperchen oder der Neutrophilenzahl, gemessen nach den Kriterien der International Working Group, und dem Toxizitätsprofil als gemessen nach den CTCAE-Kriterien. Das Ansprechen auf die Thrombozytenbehandlung ist definiert als Anstieg der Thrombozytenzahl auf 20.000/µL über dem Ausgangswert nach drei Monaten oder als stabile Thrombozytenzahl mit Transfusionsunabhängigkeit für mindestens 8 Wochen. Erythroide Reaktion bei Patienten mit einem Hämoglobinwert von weniger als 9 g/dl vor der Behandlung wird definiert als ein Anstieg des Hämoglobins um mindestens 1,5 g/dl oder eine Verringerung der Einheiten von PRBC-Transfusionen um mindestens 50 % während der acht aufeinanderfolgenden Wochen vor der Beurteilung des Ansprechens verglichen mit der Transfusionszahl vor der Behandlung in den vorangegangenen 8 Wochen. Das Ansprechen der Neutrophilen wird bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) vor der Behandlung von weniger als 0,5 mal 10(9)/l als mindestens 100-prozentiger Anstieg der ANC oder als ANC-Anstieg von mehr als 0,5 mal 10(9)/l definiert .

Zu den sekundären Endpunkten gehören das Auftreten von Blutungen; Veränderungen des Thrombopoietinspiegels im Serum (gemessen mit Enzyme-linked Immunosorbent Assay, R&D Systems) und gesundheitsbezogener Lebensqualität (gemessen mit der Medical Outcomes Study 36-Item Short Form General Health Survey, Version 2 [SF36v2J]; Qualität- Metric) gemessen nach 12 Wochen.