研究 GSK2118436 和 GSK1120212 的安全性、药代动力学和药效学
2019年6月25日 更新者：Novartis Pharmaceuticals
一项开放标签、剂量递增、I/II 期研究，旨在研究 BRAF 抑制剂 GSK2118436 联合 MEK 抑制剂 GSK1120212 在 BRAF 突变转移性黑色素瘤受试者中的安全性、药代动力学、药效学和临床活性
这是一项开放标签、剂量递增研究，旨在研究 GSK2118436 和 GSK1120212 组合的安全性、药代动力学、药效学和临床活性。
本研究设计为四个部分。
在 A 部分，在评估组合方案之前，研究了重复给药 GSK1120212 对单剂量 GSK2118436 药代动力学的影响。
在 B 部分，使用剂量递增程序确定了耐受剂量组合的范围。
在 C 部分，根据剂量递增队列的结果，评估了 GSK2118436 和 GSK1120212 的不同剂量组合。
在 D 部分，评估了 GSK2118436 作为 HPMC 胶囊单独给药以及与 GSK1120212 联合给药的药代动力学和安全性。
研究概览
详细说明
在 A 部分期间，一组受试者单独接受单剂 GSK2118436（第 1 天），然后重复接受 GSK1120212 剂量（第 2 天至第 15 天）。 GSK1120212的给药方案为连续给药。 第二个单剂量的 GSK2118436 在第 15 天与 GSK1120212 同时给药。 第 16 天到第 28 天是清除期，在此期间不给予研究药物。 从第 29 天开始，选择继续参与研究的受试者接受 GSK2118436 剂量。 第 29 天后 GSK2118436 的剂量可能会根据首次人体研究 BRF112680 的新数据而改变。 剂量可能会增加到已经完成并确定小于或等于该研究中最大耐受剂量的剂量水平。
该研究的 B 部分招募了剂量递增的队列，以确定 C 部分中要扩展的一组允许剂量。受试者被纳入 3 + 3 队列设计，两种药物的临时剂量水平。 关于将 GSK1120212 和 GSK2118436 升级到下一剂量水平的决定进一步由贝叶斯逻辑回归模型指导。 第一个队列从两种药物的低剂量开始。 研究了 GSK2118436 高达 300 mg/天的剂量和 GSK1120212 高达 3 mg QD 的剂量。 根据其他研究和 A 部分的新数据，起始剂量可能会降低。
以 B 部分中定义的 GSK2118436 和 GSK1120212 剂量水平招募的扩展队列。所选剂量之一可能包括以 BRF112680 中确定的耐受剂量（小于或等于最大耐受剂量）作为单一疗法给药的 GSK2118436。 C 部分是该研究的随机开放标签 II 期部分，由扩展队列组成，研究 GSK2118436 和 GSK1120212 联合给药的 2 至 3 个剂量水平，以及 GSK2118436 作为单一疗法给药。 受试者以随机方式分配到治疗组，以比较耐受性和安全性。 评估了 GSK2118436 和 GSK1120212 联合口服给药以及 GSK2118436 作为单一疗法的群体 PK 参数、临床活性、反应持久性和安全性。
D 部分包括对 GSK2118436 HPMC 胶囊作为单一疗法以及与 GSK1120212 联合用药的药代动力学评估。 在第 1 天单次给药后和重复给药后（第 21 天）评估 GSK2118436 的药代动力学，并比较组合疗法和单一疗法。 还评估了 GSK1120212 的药代动力学。 在 4 个给药队列中评估了安全性、耐受性和临床活性。 这些队列可能会扩展以获得额外的安全数据。 受试者被随机分配到不同的队列。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
430
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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New South Wales
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Westmead、New South Wales、澳大利亚、2145
- Novartis Investigative Site
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Victoria
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Heidelberg、Victoria、澳大利亚、3084
- Novartis Investigative Site
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California
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Los Angeles、California、美国、90025
- Novartis Investigative Site
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San Francisco、California、美国、94115
- Novartis Investigative Site
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Novartis Investigative Site
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06520
- Novartis Investigative Site
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Florida
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Tampa、Florida、美国、33612
- Novartis Investigative Site
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Maryland
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Lutherville-Timonium、Maryland、美国、21093
- Novartis Investigative Site
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Novartis Investigative Site
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Novartis Investigative Site
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Novartis Investigative Site
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Novartis Investigative Site
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37203
- Novartis Investigative Site
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Nashville、Tennessee、美国、37232
- Novartis Investigative Site
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030-4009
- Novartis Investigative Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
关键纳入标准：
- 能够给予书面知情同意，包括遵守同意书上列出的要求和限制。
- 年龄在 18 岁或以上的男性或女性；能够吞咽和保留口服药物。
- BRAF突变阳性黑色素瘤或结直肠癌；可以考虑其他 BRAF 突变阳性肿瘤类型。
- 根据 RECIST 1.1 版可测量的疾病。
- A 部分和 B 部分的东部合作肿瘤组表现状态为 0 或 1。东部合作肿瘤组表现状态为 2 或以下的受试者可在医疗监督员批准的情况下进入 C 部分。
- 同意避孕要求。
- 钙磷产品小于4.0mmol2/L2。
- 足够的器官系统功能。
关键排除标准：
- 目前正在接受癌症治疗（化学疗法、放射疗法、免疫疗法或生物疗法）。
- A 部分和 B 部分：之前接触过 BRAF 或 MEK 抑制剂，除非获得 GSK 医疗监督员的批准。
- C 部分：之前接触过 BRAF 或 MEK 抑制剂。 既往在转移性环境中接受过抗癌治疗，除了最多一种化疗方案和/或白细胞介素 2 (IL-2)。
- D 部分：之前接触过 BRAF 抑制剂。 易普利姆玛需要 6 周的清除期。
- 在研究药物给药的 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受了一种研究性抗癌药物——之前研究性抗癌药物的最后一剂与第一剂之间必须间隔至少 14 天研究药物。
- 当前使用禁用药物或在使用研究药物治疗期间需要任何这些药物。
- 目前使用治疗性华法林。
- 最近 4 周内进行过任何大手术、放疗或免疫治疗。 最近 2 周内接受过有限的放疗。
- 最近 4 周内出现延迟毒性的化疗方案。 在过去 2 周内连续或每周给予的化疗方案延迟毒性的可能性有限。
- 未解决的毒性大于美国国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准第 4 版 1 级来自先前的抗癌治疗，脱发除外。
- 视网膜静脉阻塞、中心性浆液性视网膜病变或青光眼病史。
- 视网膜静脉阻塞的诱发因素包括未控制的高血压、未控制的糖尿病、未控制的高脂血症和凝血障碍。
- 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是视网膜静脉阻塞或中心性浆液性视网膜病变的危险因素。
- 通过层析成像测量的眼内压大于 21 毫米汞柱。
- 在研究第 1 天前一个月内诊断出青光眼。
- 存在活动性胃肠道疾病或其他会严重干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的病症。
- 已知人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎或丙型肝炎感染。
- 中枢神经系统的原发性恶性肿瘤。
- 未经治疗或有症状的脑转移、软脑膜疾病或脊髓压迫。 服用稳定剂量的皮质类固醇超过 1 个月或停用皮质类固醇 2 周的受试者可以在医学监测员批准的情况下入组。 不允许受试者接受诱导酶的抗癫痫药物。
有脑转移的受试者被排除在外，除非
A。 所有已知的病变必须事先接受过手术或立体定向放射外科治疗，并且- b． 脑损伤，如果仍然存在，必须确认稳定（即 研究中第一次给药前 ≥ 90 天，病灶大小没有增加）（必须通过两次连续的 MRI 或 CT 使用造影剂扫描记录），以及 c. 无症状且在研究首次给药前 ≥ 30 天不需要皮质类固醇激素，和 d. 在研究中首次给药前 ≥ 30 天未使用酶诱导抗惊厥药。
- 筛选前 6 个月内有酒精或药物滥用史。
- 不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件。
- QTc 间隔大于或等于 480 毫秒。
- 过去 24 周内有急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史。
- 纽约心脏协会功能分类系统定义的 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭。
- 异常的心脏瓣膜形态（具有最小异常的受试者可以在医疗监测员的批准下进入研究。
- 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制
- 装有心内除颤器或永久起搏器的患者。
- 心脏转移
- 已知对与研究药物或赋形剂化学相关的药物有速发型或迟发型超敏反应或特异反应。
- 怀孕或哺乳期的女性。
- 不愿意或不能遵循协议中要求的程序。
- 不受控制的糖尿病、高血压或其他可能干扰毒性评估的医疗状况。
- 已知患有葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺乏症的受试者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：手臂 A 部分
第 1 天：GSK2118436 75 毫克；第 2 天至第 16 天：GSK1120212 2mg；第 15 天：GSK2118436 75mg +GSK1120212 2mg 药物相互作用
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GSK2118436 是一种有效的选择性 BRAF 激酶活性抑制剂，其作用方式与三磷酸腺苷竞争性抑制一致。
GSK1120212 是一种有效且高度选择性的 MEK1/2 激活和激酶活性抑制剂。
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实验性的：手臂 B 部分
GSK2118436 + GSK1120212 剂量递增至最大耐受组合剂量
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GSK2118436 是一种有效的选择性 BRAF 激酶活性抑制剂，其作用方式与三磷酸腺苷竞争性抑制一致。
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实验性的：手臂 C 部分
GSK2118436 + GSK1120212 队列扩展以确保安全性和有效性
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GSK2118436 是一种有效的选择性 BRAF 激酶活性抑制剂，其作用方式与三磷酸腺苷竞争性抑制一致。
GSK1120212 是一种有效且高度选择性的 MEK1/2 激活和激酶活性抑制剂。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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A 部分：单剂量达拉非尼单独给药和与曲美尼联合给药的最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 15 天
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用于达拉非尼及其代谢物羟基达拉非尼 (GSK2285403)、羧基达拉非尼 (GSK2298683) 和去甲基达拉非尼 (GSK2167542) PK 分析的血样在给药前和第 1、2、3、4、6、8 时获得dabrafenib 给药后、10 和 24 小时。
根据血浆浓度-时间曲线，使用 WinNonlin 通过标准非房室分析确定 PK 参数 Cmax。
Cmax 数据报告为几何最小二乘法平均值。
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第 15 天
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A 部分：达拉非尼及其代谢物的 AUC (0-t) 和 AUC (0-inf)
大体时间：第 15 天
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用于达拉非尼及其代谢物羟基-达拉非尼 (GSK2285403)、羧基-达拉非尼 (GSK2298683) 和去甲基-达拉非尼 (GSK2167542) PK 分析的血样在给药前和 1、2、3、4、6、8、达拉非尼给药后 10 和 24 小时。
AUC 被定义为达拉非尼浓度-时间曲线下的面积，作为药物暴露的量度。
AUC (0-inf) 定义为从时间零（给药前）外推到无限时间的浓度-时间曲线下的面积。
AUC (0-t) 定义为从时间零（给药前）到最后一次可量化浓度的浓度-时间曲线下的面积。
日期报告为几何最小二乘均值。
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第 15 天
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B 部分：出现任何不良事件 (AE) 或严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 8 年）
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AE 定义为与使用医药产品暂时相关的任何不利和意外体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病（新发或加重）。
SAE 被定义为任何不良的医疗事件，在任何剂量下，都会导致死亡、危及生命、需要住院或延长现有住院治疗、导致残疾/无能力、是先天性异常/出生缺陷，或者是以下事件：可能引起药物性肝损伤。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 8 年）
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B 部分：最坏情况下化学毒性等级从基线发生变化的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 8 年）
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根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 4.0 版总结了临床化学参数。
1 级，轻度； 2 级，中度； 3 级 (G3)，严重； 4 级 (G4)，危及生命或致残；五年级，死亡。
仅显示那些增加到 3 级或 4 级的参数的数据。
假定缺少基线等级的参与者的基线等级为 0。所有增加都是相对于基线的等级增加。
仅作描述性分析。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 8 年）
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B 部分：化学反应最坏情况从基线变化到正常范围的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 8 年）
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对于未根据 NCI CTCAE 标准分级的临床化学参数，评估高于（高）和低于（低）正常范围的变化。
假设缺少基线的参与者在正常范围内。
如果受试者在基线后期间“降低到低”和“增加到高”，则参与者被计算两次。
仅作描述性分析。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 8 年）
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B 部分：最坏情况下血液学毒性等级从基线发生变化的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 8 年）
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根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 4.0 版总结了血液学参数。
1 级，轻度； 2 级，中度； 3 级 (G3)，严重； 4 级 (G4)，危及生命或致残；五年级，死亡。
仅显示那些增加到 3 级或 4 级的参数的数据。
假定缺少基线等级的参与者的基线等级为 0。所有增加都是相对于基线的等级增加。
仅作描述性分析。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 8 年）
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B 部分：在最坏情况下血液学从基线变化到正常范围的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 8 年）
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对于未根据 NCI CTCAE 标准分级的血液学参数，评估高于（高）和低于（低）正常范围的变化。
假设缺少基线的参与者在正常范围内。
如果受试者在基线后期间“降低到低”和“增加到高”，则参与者被计算两次。
仅作描述性分析。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 8 年）
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B 部分：心率和血压相对于基线有指示的最坏情况变化的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 8 年）
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根据 NCI CTCAE 等级 4.0 版总结血压和心率。
1 级，轻度； 2 级，中度； 3 级 (G3)，严重； 4 级 (G4)，危及生命或致残；五年级，死亡。
仅显示那些增加到 G3 或 G4 的参数的数据。
血压测量包括收缩压（SBP，毫米汞柱 [mmHg]）和舒张压 (DBP)。
心率是每分钟心跳 (bpm) 的量度。
显示心率的变化，降低至 <60 bpm、变为正常或无变化，或增加至 >100 bpm。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 8 年）
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C 部分（随机化）：研究者评估的具有最佳总体反应的 BRAF 突变转移性黑色素瘤参与者人数
大体时间：从研究药物的第一次剂量到确认的完全反应或部分反应的第一个记录证据（最长约 7 年）
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最佳总体反应定义为完全反应（CR：所有目标病灶消失。
任何病理性淋巴结的短轴必须 <10 毫米 [mm]。）或部分缓解（PR：目标病灶直径总和至少减少 30%，以基线总和为参考）直径 [例如，相对于基线的百分比变化]）。
反应未知或缺失的参与者被视为无反应者。
要指定 PR 或 CR 状态，应在首次满足反应标准后不少于 28 天进行确认性疾病评估。
响应由研究者根据实体瘤响应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行评估。
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从研究药物的第一次剂量到确认的完全反应或部分反应的第一个记录证据（最长约 7 年）
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C 部分（随机化）：由盲法独立中央审查 (BICR) 评估的具有最佳总体反应的 BRAF 突变转移性黑色素瘤的参与者人数
大体时间：从研究药物的第一剂到第一个确认的完全反应或部分反应的记录证据（最长约 19 个月）
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最佳总体反应定义为完全反应（CR：所有目标病灶消失。
任何病理性淋巴结的短轴必须 <10 毫米。）或部分缓解（PR：目标病灶直径总和至少减少 30%，以基线直径总和作为参考 [例如, 相对于基线的百分比变化])。
反应未知或缺失的参与者被视为无反应者。
要指定 PR 或 CR 状态，应在首次满足反应标准后不少于 28 天进行确认性疾病评估。
BICR 根据 RECIST 1.1 版评估了反应。
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从研究药物的第一剂到第一个确认的完全反应或部分反应的记录证据（最长约 19 个月）
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C 部分（交叉）：研究者评估的具有最佳总体反应的 BRAF 突变转移性黑色素瘤参与者的数量
大体时间：从研究药物的第一次剂量到确认的完全反应或部分反应的第一个记录证据（最长约 7 年）
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最佳总体反应定义为完全反应（CR：所有目标病灶消失。
任何病理性淋巴结的短轴必须 <10 毫米。）或部分缓解（PR：目标病灶直径总和至少减少 30%，以基线直径总和作为参考 [例如, 相对于基线的百分比变化])。
反应未知或缺失的参与者被视为无反应者。
要指定 PR 或 CR 状态，应在首次满足反应标准后不少于 28 天进行确认性疾病评估。
研究人员根据 RECIST 1.1 版评估了反应。
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从研究药物的第一次剂量到确认的完全反应或部分反应的第一个记录证据（最长约 7 年）
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C 部分（随机化）：研究者评估的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从随机化日期到疾病进展 (PD) 或因任何原因死亡的最早日期（最多约 7 年）
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PFS 定义为随机化日期与 PD 或因任何原因死亡的最早日期之间的间隔。
PD 基于射线照相或照片证据，并且由研究者根据 RECIST 1.1 版进行评估。
PD 定义为目标病灶直径总和至少增加 20%，作为参考，自治疗开始以来记录的最小直径总和（例如，相对于最低点的百分比变化，其中最低点定义为最小自治疗开始以来记录的直径总和）。
此外，总和必须从最低点绝对增加 5 毫米。
在记录的事件日期之前接受抗癌治疗的参与者在治疗开始前的最后一次充分评估时被审查。
如果参与者没有记录的事件日期，则 PFS 和生存期将在最后一次充分评估之日截尾。
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从随机化日期到疾病进展 (PD) 或因任何原因死亡的最早日期（最多约 7 年）
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C 部分（交叉）：研究者评估的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从首次服用研究药物到疾病进展 (PD) 或因任何原因死亡的最早日期（最长约 7 年）
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PFS 定义为研究药物首次给药与 PD 或因任何原因死亡的最早日期之间的间隔。
PD 基于射线照相或照片证据，并且由研究者根据 RECIST 1.1 版进行评估。
PD 定义为目标病灶直径总和至少增加 20%，作为参考，自治疗开始以来记录的最小直径总和（例如，相对于最低点的百分比变化，其中最低点定义为最小自治疗开始以来记录的直径总和）。
此外，总和必须从最低点绝对增加 5 毫米。
参与者在记录的事件日期之前接受了抗癌治疗，并在开始治疗之前的最后一次充分评估中进行了审查。
如果参与者没有记录的事件日期，PFS 和生存期将在最后一次充分评估之日截尾。
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从首次服用研究药物到疾病进展 (PD) 或因任何原因死亡的最早日期（最长约 7 年）
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C 部分（随机化）：由盲法独立中央审查 (BICR) 评估的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从随机化日期到疾病进展 (PD) 或因任何原因死亡的最早日期（最多约 19 个月）
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PFS 定义为随机化日期与 PD 或因任何原因死亡的最早日期之间的间隔。
PD 基于射线照相或照片证据，并且由 BICR 根据 RECIST 1.1 版进行评估。
PD 定义为目标病灶直径总和至少增加 20%，作为参考，自治疗开始以来记录的最小直径总和（例如，相对于最低点的百分比变化，其中最低点定义为最小自治疗开始以来记录的直径总和）。
此外，总和必须从最低点绝对增加 5 毫米。
在记录的事件日期之前接受抗癌治疗的参与者在治疗开始前的最后一次充分评估时被审查。
如果参与者没有记录的事件日期，PFS 和生存期将在最后一次充分评估之日截尾
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从随机化日期到疾病进展 (PD) 或因任何原因死亡的最早日期（最多约 19 个月）
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C 部分（随机化）：由研究者和盲法独立中央审查 (BICR) 评估的反应持续时间
大体时间：PR 或 CR 的第一个记录证据，直到疾病进展的第一个记录迹象的日期或因任何原因死亡的日期（最多约 19 个月）
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具有 CR（所有目标病变消失）的参与者的反应持续时间。
任何病理性淋巴结的短轴必须 <10 毫米。）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%，作为参考，直径的基线总和 [例如，百分比变化从基线]) 定义为从第一个有记录的 PR 或 CR 证据到第一个有记录的疾病进展 (PD) 迹象或因任何原因死亡的时间。
PD 定义为目标病灶直径总和至少增加 20%，作为参考，自治疗开始以来记录的最小直径总和（例如，相对于最低点的百分比变化，其中最低点定义为最小自治疗开始以来记录的直径总和）。
此外，总和必须从最低点绝对增加 5 毫米。
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PR 或 CR 的第一个记录证据，直到疾病进展的第一个记录迹象的日期或因任何原因死亡的日期（最多约 19 个月）
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C 部分（随机化）：出现任何不良事件 (AE) 或严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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AE 定义为与使用医药产品暂时相关的任何不利和意外体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病（新发或加重）。
SAE 是任何不良的医学事件，在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院治疗、导致残疾/无能力、是先天性异常/出生缺陷，或者是可能的药物事件-引起的肝损伤。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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C 部分（随机化）：最坏情况下化学毒性等级从基线发生变化的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 4.0 版总结了临床化学参数。
1 级，轻度； 2 级，中度； 3 级 (G3)，严重； 4 级 (G4)，危及生命或致残；五年级，死亡。
仅显示那些增加到 3 级或 4 级的参数的数据。
假定缺少基线等级的参与者的基线等级为 0。所有增加都是相对于基线的等级增加。
仅作描述性分析。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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C 部分（随机化）：化学反应最坏情况从基线变化到正常范围的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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对于未根据 NCI CTCAE 标准分级的临床化学参数，评估高于（高）和低于（低）正常范围的变化。
假设缺少基线的参与者在正常范围内。
如果受试者在基线后期间“降低到低”和“增加到高”，则参与者被计算两次。
仅作描述性分析。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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C 部分（随机化）：最坏情况下血液学毒性等级从基线发生变化的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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根据国家癌症研究所 (NCI) CTCAE 等级 4.0 版总结了血液学参数。
1 级，轻度； 2 级，中度； 3 级，严重； 4 级，危及生命或致残；五年级，死亡。
仅显示出现 3 级或 4 级增加的那些参数的数据。
假定缺少基线等级的参与者的基线等级为 0。所有增加都是相对于基线的等级增加。
仅作描述性分析。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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C 部分（随机化）：血液学最坏情况从基线变化到正常范围的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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对于未根据 NCI CTCAE 标准分级的血液学参数，评估高于（高）和低于（低）正常范围的变化。
假设缺少基线的参与者在正常范围内。
如果受试者在基线后期间“降低到低”和“增加到高”，则参与者被计算两次。
仅作描述性分析。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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C 部分（随机化）：心率和血压与基线相比出现指示性最坏情况变化的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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根据国家癌症研究所 (NCI) CTCAE 等级 4.0 版总结血压。
1 级，轻度； 2 级，中度； 3 级 (G3)，严重； 4 级 (G4)，危及生命或致残；五年级，死亡。
数据仅针对那些增加到 G3 或 G4 的参数提供。 lood
压力测量包括收缩压（BP，毫米汞柱 [mmHg]）和舒张压 (DBP)。
与基线相比的最坏情况变化计算为基线后值减去基线值。
心率是每分钟心跳 (bpm) 的量度。
显示心率的变化，降低至 <60 bpm、变为正常或无变化，或增加至 >100 bpm。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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D 部分（分析物=GSK2118436）：Dabrafenib 单独和与 Trametinib 联合使用的单次和重复剂量的最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 天和第 21 天
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评估 PK 参数 Cmax。
在给药前第 1 天和第 21 天以及给药前 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时（仅在第 1 天为 24 小时）获得用于达拉非尼 PK 分析的血样) 给药后给药。
根据血浆浓度-时间曲线，使用 WinNonlin 通过标准非房室分析确定 PK 参数 tmax。
Cmax 数据报告为几何最小二乘法平均值。
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第 1 天和第 21 天
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D 部分（分析物=GSK2118436）：Dabrafenib 单独和与 Trametinib 联合使用的单次和重复剂量的 Tmax
大体时间：第 1 天和第 21 天
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tmax 定义为 Cmax 出现的时间。
在给药前第 1 天和第 21 天以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时（仅第 1 天为 24 小时）获得用于达拉非尼 PK 分析的血样-剂量管理。
根据血浆浓度-时间曲线，使用 WinNonlin 通过标准非房室分析确定 PK 参数 tmax。
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第 1 天和第 21 天
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D 部分（分析物=GSK2118436）：Dabrafenib 单独和与曲美替尼联用的单次和重复剂量的 AUC (0-tau) 和 AUC (0-inf)
大体时间：第 1 天和第 21 天
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确定浓度-时间曲线下面积的 PK 参数，从时间零（给药前）到最后一次可量化浓度 AUC（0-tau）和从时间零（给药前）外推到无限时间 AUC（0-信息）。
在给药前第 1 天和第 21 天以及 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时（仅在第 1 天为 24 小时）获得用于达拉非尼代谢物 PK 分析的血样) 给药后给药。
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第 1 天和第 21 天
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D 部分：出现任何不良事件 (AE) 或严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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AE 定义为与使用医药产品暂时相关的任何不利和意外体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病（新发或加重）。
SAE 是任何不良的医学事件，在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院治疗、导致残疾/无能力、是先天性异常/出生缺陷，或者是可能的药物事件-引起的肝损伤。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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D 部分：最坏情况下化学毒性等级从基线发生变化的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 4.0 版总结了临床化学参数。
1 级，轻度； 2 级，中度； 3 级 (G3)，严重； 4 级 (G4)，危及生命或致残；五年级，死亡。
仅显示那些增加到 3 级或 4 级的参数的数据。
假定缺少基线等级的参与者的基线等级为 0。所有增加都是相对于基线的等级增加。
仅作描述性分析。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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D 部分：化学反应最坏情况的参与者人数从基线变化到正常范围
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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对于未根据 NCI CTCAE 标准分级的临床化学参数，评估高于（高）和低于（低）正常范围的变化。
假设缺少基线的参与者在正常范围内。
如果受试者在基线后期间“降低到低”和“增加到高”，则参与者被计算两次。
仅作描述性分析。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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D 部分：最坏情况下血液学毒性等级从基线发生变化的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 4.0 版总结了血液学参数。
1 级，轻度； 2 级，中度； 3 级 (G3)，严重； 4 级 (G4)，危及生命或致残；五年级，死亡。
仅显示那些增加到 3 级或 4 级的参数的数据。
假定缺少基线等级的参与者的基线等级为 0。所有增加都是相对于基线的等级增加。
仅作描述性分析。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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D 部分：血液学最坏情况下从基线变化到正常范围的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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对于未根据 NCI CTCAE 标准分级的血液学参数，评估高于（高）和低于（低）正常范围的变化。
假设缺少基线的参与者在正常范围内。
如果受试者在基线后期间“降低到低”和“增加到高”，则参与者被计算两次。
仅作描述性分析。
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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D 部分：心率和血压相对于基线有指示的最坏情况变化的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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根据国家癌症研究所 (NCI) CTCAE 等级 4.0 版总结血压。
1 级，轻度； 2 级，中度； 3 级 (G3)，严重； 4 级 (G4)，危及生命或致残；五年级，死亡。
数据仅针对那些增加到 G3 或 G4 的参数提供。 lood
压力测量包括收缩压（BP，毫米汞柱 [mmHg]）和舒张压 (DBP)。
与基线相比的最坏情况变化计算为基线后值减去基线值。
心率是每分钟心跳 (bpm) 的量度。
显示心率变化，降低至 <60 bpm、变为正常或无变化，或增加至 >100 bpm
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从基线（第 1 天）到随访（最长约 7 年）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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A 部分：Trametinib 与 Dabrafenib 同时给药的稳态浓度
大体时间：第 15 天和第 16 天
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在第 15 天和第 16 天评估曲美替尼与达拉非尼同时给药的稳态血浆浓度 (Css)。
在稳定状态下，给药量（在给定时间段内）等于消除的药物量。
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第 15 天和第 16 天
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B 部分：Dabrafenib (DAB) 及其代谢物与曲美替尼联用的 AUC [0-tau]
大体时间：第 15 天和第 21 天
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评估了从时间零（给药前）到最后一次可量化浓度（AUC [0-tau]）的浓度-时间曲线下的面积。
用于达拉非尼及其代谢物羟基达拉非尼 (GSK2285403)、羧基达拉非尼 (GSK2298683) 和去甲基达拉非尼 (GSK2167542) PK 分析的血样采集于给药前第 15 天和给药前第 21 天以及第 1、2 天给药后 4、6 和 8 小时。
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第 15 天和第 21 天
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B 部分：Dabrafenib 及其代谢物与曲美替尼联用时给药间隔结束时的给药前（谷）浓度（Ctau）和最大血浆浓度（Cmax）
大体时间：第 15 天和第 21 天
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在与曲美替尼 (T) 联合给药 DAB 重复给药后，评估了血浆达拉非尼 (DAB) 在给药间隔结束时的给药前（谷）浓度 (Ctau) 和最大血浆浓度 (Cmax)。
谷浓度定义为在下一个剂量之前测量的药物产品的血浆水平。
在给药前第 15 天和给药前第 21 天以及第 1、2、5 天和第给药后 4、6 和 8 小时。
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第 15 天和第 21 天
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B 部分：Dabrafenib 及其代谢物与曲美替尼联用的 Tmax
大体时间：第 15 天和第 21 天
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Tmax 定义为 Cmax 出现的时间。
在重复给药 dabrafenib 75 和 150 mg BID 与曲美替尼联合给药后，评估了血浆 dabrafenib (DAB) 的 tmax。
在给药前第 15 天和给药前第 21 天以及第 1、2、5 天和第给药后 4、6 和 8 小时。
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第 15 天和第 21 天
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B 部分（分析物=GSK1120212）：Trametinib 与 Dabrafenib 联用的 AUC (0-tau) 评估
大体时间：第 15 天和第 21 天
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AUC (0-tau) 定义为从时间零（给药前）到最后一次可量化浓度的浓度-时间曲线下的面积。
在曲美替尼联合达拉非尼重复给药后评估血浆曲美替尼的 AUC (0-tau)。
在给药前第 15 天和给药前第 21 天以及给药后 1、2、4、6 和 8 小时获得用于达拉非尼代谢物 PK 分析的血样。
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第 15 天和第 21 天
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B 部分（分析物=GSK1120212）：Trametinib 与 Dabrafenib 联用的 Ctau 和 Cmax 评估
大体时间：第 15 天和第 21 天
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在曲美替尼与达拉非尼联合重复给药后，评估了血浆曲美替尼在给药间隔结束时的给药前（谷）浓度（Ctau）和最大血浆浓度（Cmax）。
在给药前第 15 天或给药前第 21 天以及给药后 1、2、4、6 和 8 小时获得用于达拉非尼代谢物 PK 分析的血样。
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第 15 天和第 21 天
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B 部分（分析物=GSK1120212）：Trametinib 与 Dabrafenib 联用的 Tmax 评估
大体时间：第 15 天和第 21 天
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Tmax 定义为 Cmax 出现的时间。
在曲美替尼与达拉非尼联合重复给药后，评估了血浆曲美替尼的 tmax 的 PK 参数。
在给药前第 15 天或给药前第 21 天以及给药后 1、2、4、6 和 8 小时获得用于达拉非尼代谢物 PK 分析的血样。
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第 15 天和第 21 天
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B 部分：经研究者评估具有最佳总体反应的 BRAFi 初治突变转移性黑色素瘤参与者人数
大体时间：从研究药物的第一次剂量到确认的完全反应或部分反应的第一个记录证据（最长约 8 年）
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最佳总体反应定义为完全反应（CR：所有目标病灶消失。
任何病理性淋巴结的短轴必须 <10 毫米 [mm]。）或部分缓解（PR：目标病灶直径总和至少减少 30%，以基线总和为参考）直径 [例如，相对于基线的百分比变化]）。
反应未知或缺失的参与者被视为无反应者。
要指定 PR 或 CR 状态，应在首次满足反应标准后不少于 28 天进行确认性疾病评估。
响应由研究者根据实体瘤响应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行评估。
未接受过 BRAFi 治疗的参与者是那些患有 BRAF 突变阳性黑色素瘤且之前未接受过 BRAF 抑制剂治疗的患者。
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从研究药物的第一次剂量到确认的完全反应或部分反应的第一个记录证据（最长约 8 年）
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B 部分：研究者评估 BRAFi 初治突变转移性黑色素瘤参与者的反应持续时间
大体时间：首次记录的 PR 或 CR 证据，直至疾病进展日期或因任何原因死亡日期（最长约 8 年），以较早者为准
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具有 CR（所有目标病变消失）的参与者的反应持续时间。
任何病理性淋巴结的短轴必须 <10 毫米。）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%，作为参考，直径的基线总和 [例如，百分比变化从基线]) 定义为从第一个有记录的 PR 或 CR 证据到第一个有记录的疾病进展 (PD) 迹象或因任何原因死亡的时间。
PD 定义为目标病灶直径总和至少增加 20%，作为参考，自治疗开始以来记录的最小直径总和（例如，相对于最低点的百分比变化，其中最低点定义为最小自治疗开始以来记录的直径总和）。
此外，总和必须从最低点绝对增加 5 毫米。
未接受过 BRAFi 治疗的参与者是那些患有 BRAF 突变阳性黑色素瘤且之前未接受过 BRAF 抑制剂治疗的患者。
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首次记录的 PR 或 CR 证据，直至疾病进展日期或因任何原因死亡日期（最长约 8 年），以较早者为准
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B 部分：研究者评估 BRAFi 初治突变转移性黑色素瘤参与者的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从第一次给药之日到疾病进展 (PD) 或因任何原因死亡的最早日期（最多约 8 年）
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PFS 定义为研究药物首次给药与 PD 或因任何原因死亡的最早日期之间的间隔。
PD 基于射线照相或照片证据，并且由研究者根据 RECIST 1.1 版进行评估。
PD 定义为目标病灶直径总和至少增加 20%，作为参考，自治疗开始以来记录的最小直径总和（例如，相对于最低点的百分比变化，其中最低点定义为最小自治疗开始以来记录的直径总和）。
此外，总和必须从最低点绝对增加 5 毫米。
未接受过 BRAFi 治疗的是患有 BRAF 突变阳性黑色素瘤且之前未接受过 BRAF 抑制剂治疗的参与者。
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从第一次给药之日到疾病进展 (PD) 或因任何原因死亡的最早日期（最多约 8 年）
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B 部分：BRAFi 天然黑色素瘤参与者的总生存期 (OS)
大体时间：从第一次接种之日起至因任何原因死亡之日（最多约 8 年）
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OS 定义为研究药物首次给药至因任何原因死亡日期之间的时间间隔。
对于未死亡的参与者，总生存期在最后一次联系之日被审查。
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从第一次接种之日起至因任何原因死亡之日（最多约 8 年）
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B 部分：个体参与者的给药前和给药后 H 分数
大体时间：筛查和疾病进展（最多约 8 年）
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p-ERK 和 p-AKT 是肿瘤活检中的生物标志物，对患有 BRAF 突变结直肠癌的参与者进行了评估。
H 分数是一种综合分数，包括染色强度和百分比，是一种评估活检样本中蛋白质或磷酸化蛋白质含量的方法。
得分由以下公式获得：（3 * 强染色细胞核的百分比）+（2 * 中等染色细胞核的百分比）+（弱染色细胞核的百分比）。
H 分值范围为 0 到 300，0 分表示不存在任何目标蛋白，H 分值 300 表示目标蛋白的最大染色和强度。
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筛查和疾病进展（最多约 8 年）
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C 部分（随机化）：总生存期 (OS)
大体时间：从随机分组之日起至因任何原因死亡之日（最长约 7 年）
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OS 定义为从随机分组日期到因任何原因死亡日期之间的时间间隔。
对于未死亡的参与者，总生存期在最后一次联系之日被审查。
在计算总生存期时，包括交叉后的死亡。
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从随机分组之日起至因任何原因死亡之日（最长约 7 年）
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C 部分：达拉非尼及其代谢物的血浆浓度
大体时间：第 15 天、第 8 周、第 16 周、第 24 周、第 32 周、第 40 周、第 48 周和第 56 周
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在每天服用达拉非尼和曲美替尼后，评估了达拉非尼及其代谢物羟基-达拉非尼 (GSK2285403)、羧基-达拉非尼 (GSK2298683) 和去甲基-达拉非尼 (GSK2167542) 的血浆浓度。
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第 15 天、第 8 周、第 16 周、第 24 周、第 32 周、第 40 周、第 48 周和第 56 周
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C 部分：Trametinib 的血浆浓度
大体时间：第 15 天、第 8 周、第 16 周、第 24 周、第 32 周、第 40 周、第 48 周和第 56 周
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在每天服用达拉非尼和曲美替尼后评估曲美替尼的血浆浓度。
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第 15 天、第 8 周、第 16 周、第 24 周、第 32 周、第 40 周、第 48 周和第 56 周
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C 部分：Dabrafenib 和 Trametinib 的口服清除率 (CL/F)
大体时间：第 15 天、第 8 周、第 16 周、第 24 周、第 32 周、第 40 周和第 48 周
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使用群体方法评估达拉非尼和曲美替尼的口服清除率 (CL/F)。
口服清除率 (CL/F) 定义为每单位时间通过代谢和排泄过程清除药物的血管隔室中的血浆表观体积。
对于达拉非尼，群体 CL/F 定义为可诱导和不可诱导的 CL/F。
由于 dabrafenib 诱导其自身代谢，稳态总口服清除率包括非诱导（第 1 天）成分和诱导成分，如通过群体 PK 模型估计。
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第 15 天、第 8 周、第 16 周、第 24 周、第 32 周、第 40 周和第 48 周
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C 部分：Dabrafenib 和 Trametinib 的口服分布容积 (V/F)
大体时间：第 15 天、第 8 周、第 16 周、第 24 周、第 32 周、第 40 周和第 48 周
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使用群体方法评估达拉非尼和曲美替尼的口服分布容积 (V/F)。
口服分布容积 (V/F) 定义为中央隔间的表观分布容积。
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第 15 天、第 8 周、第 16 周、第 24 周、第 32 周、第 40 周和第 48 周
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D 部分：达拉非尼代谢物的 Cmax
大体时间：第 1 天：给药前，以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时。第 21 天：给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 10 小时
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在第 1 天和第 21 天测量单独和重复给予 DAB 以及与曲美替尼联合给药后达拉非尼代谢物羟基-达拉非尼 (GSK2285403)、羧基-达拉非尼 (GSK2298683) 和去甲基-达拉非尼 (GSK2167542) 的最大浓度 (Cmax) .
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第 1 天：给药前，以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时。第 21 天：给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 10 小时
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D 部分：达拉非尼代谢物的 Tmax
大体时间：第 1 天：给药前，以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时。第 21 天：给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 10 小时
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在第 1 天和第 1 天测量单次和重复剂量的 DAB 单独给药和与曲美替尼联合给药后 DAB 代谢物羟基-达拉非尼 (GSK2285403)、羧基-达拉非尼 (GSK2298683) 和去甲基-达拉非尼 (GSK2167542) 达到 Cmax (tmax) 的时间21.
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第 1 天：给药前，以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时。第 21 天：给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 10 小时
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D 部分：达拉非尼代谢物的浓度-时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：第 1 天：给药前，以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时。第 21 天：给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 10 小时
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从给药前到给药间隔 (AUC[0-tau])、从给药前到最后一次可量化浓度 (AUC[0-tau]) 和从给药前的浓度-时间曲线下面积 (AUC) DAB 代谢物羟基达拉非尼 (GSK2285403)、羧基达拉非尼 (GSK2298683) 和去甲基达拉非尼 (GSK2167542) 的剂量外推至无穷大 (AUC[0-inf])在第 1 天和第 21 天。
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第 1 天：给药前，以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时。第 21 天：给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 10 小时
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D 部分：Trametinib 的 Cmax 评估
大体时间：第 1 天：给药前，以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时。第 21 天：给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 10 小时
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在第 1 天和第 21 天观察到单次和重复剂量与 DAB 组合后曲美替尼的 Cmax。
用于达拉非尼 PK 分析的血样在给药前第 1 天和第 21 天以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时（仅第 1 天）获得剂量给药。
根据血浆浓度-时间曲线，使用 WinNonlin 通过标准非房室分析确定 PK 参数 tmax。接受 DAB 75 mg 至 DAB 75 mg + Trametinib 2 mg 的参与者和接受 DAB 150 mg 至 DAB 150 mg + Trametinib 2 mg 的参与者直到第 29 天才接受曲美替尼；因此，在第 1 天和第 21 天未对这些参与者的 Cmax 进行分析。
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第 1 天：给药前，以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时。第 21 天：给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 10 小时
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D 部分：Trametinib 的 Tmax 评估
大体时间：第 1 天：给药前，以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时。第 21 天：给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 10 小时
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在第 1 天和第 21 天观察单次和重复剂量与达拉非尼 (DAB) 组合后曲美替尼的 tmax。
用于达拉非尼 PK 分析的血样在给药前第 1 天和第 21 天以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时（仅第 1 天）获得剂量给药。
根据血浆浓度-时间曲线，使用 WinNonlin 通过标准非房室分析确定 PK 参数 tmax。接受 DAB 75 mg 至 DAB 75 mg + Trametinib 2 mg 的参与者和接受 DAB 150 mg 至 DAB 150 mg + Trametinib 2 mg 的参与者直到第 29 天才接受曲美替尼；因此，未在第 1 天和第 21 天分析这些参与者的 tmax。
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第 1 天：给药前，以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时。第 21 天：给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 10 小时
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D 部分：Trametinib 的浓度-时间曲线评估下的面积
大体时间：第 1 天：给药前，以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时。第 21 天：给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 10 小时
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在第 1 天和第 21 天观察单次和重复给予 teametinib 以及与 dabrafenib 联合用药后的 AUC（0-tau）。
用于达拉非尼 PK 分析的血样在给药前第 1 天和第 21 天以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时（仅第 1 天）获得剂量给药。
根据血浆浓度-时间曲线，使用 WinNonlin 通过标准非房室分析确定 PK 参数 tmax。接受 DAB 75 mg 至 DAB 75 mg + Trametinib 2 mg 的参与者和接受 DAB 150 mg 至 DAB 150 mg + Trametinib 2 mg 的参与者直到第 29 天才接受曲美替尼；因此，在第 1 天和第 21 天未对这些参与者进行 AUC(0-tau) 分析。
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第 1 天：给药前，以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 24 小时。第 21 天：给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 10 小时
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D 部分：参与者中研究者评估的具有最佳总体反应的参与者人数
大体时间：从第一次服用研究药物的日期到第一个确认的完全反应或部分反应的记录证据（最长约 7 年）
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最佳总体反应定义为完全反应（CR：所有目标病灶消失。
任何病理性淋巴结的短轴必须 <10 毫米 [mm]。）或部分缓解（PR：目标病灶直径总和至少减少 30%，以基线总和为参考）直径 [例如，相对于基线的百分比变化]）。
要指定 PR 或 CR 状态，应在首次满足反应标准后不少于 28 天进行确认性疾病评估。
响应由研究者根据实体瘤响应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行评估。
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从第一次服用研究药物的日期到第一个确认的完全反应或部分反应的记录证据（最长约 7 年）
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D 部分：研究者评估的反应持续时间
大体时间：首次记录的 PR 或 CR 证据，直到疾病进展日期或因任何原因死亡的日期（最多约 7 年）
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具有 CR（所有目标病变消失）的参与者的反应持续时间。
任何病理性淋巴结的短轴必须 <10 毫米。）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%，作为参考，直径的基线总和 [例如，百分比变化从基线]) 定义为从第一个有记录的 PR 或 CR 证据到第一个有记录的疾病进展 (PD) 迹象或因任何原因死亡的时间。
PD 定义为目标病灶直径总和至少增加 20%，作为参考，自治疗开始以来记录的最小直径总和（例如，相对于最低点的百分比变化，其中最低点定义为最小自治疗开始以来记录的直径总和）。
此外，总和必须从最低点绝对增加 5 毫米。
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首次记录的 PR 或 CR 证据，直到疾病进展日期或因任何原因死亡的日期（最多约 7 年）
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D 部分：研究者评估的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从随机化日期到疾病进展 (PD) 或因任何原因死亡的最早日期（最多约 7 年）
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PFS 定义为随机化日期与 PD 或因任何原因死亡的最早日期之间的间隔。
PD 基于射线照相或照片证据，并且由研究者根据 RECIST 1.1 版进行评估。
PD 定义为目标病灶直径总和至少增加 20%，作为参考，自治疗开始以来记录的最小直径总和（例如，相对于最低点的百分比变化，其中最低点定义为最小自治疗开始以来记录的直径总和）。
此外，总和必须从最低点绝对增加 5 毫米。
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从随机化日期到疾病进展 (PD) 或因任何原因死亡的最早日期（最多约 7 年）
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D 部分：总生存期 (OS)
大体时间：从第一次接种之日起至因任何原因死亡之日（最长约 7 年）
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OS 定义为从随机分组日期到因任何原因死亡日期之间的时间间隔。
对于未死亡的参与者，总生存期在最后一次联系之日被审查。
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从第一次接种之日起至因任何原因死亡之日（最长约 7 年）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Ibrahim N, Kudchadkar R, Burris HA 3rd, Falchook G, Algazi A, Lewis K, Long GV, Puzanov I, Lebowitz P, Singh A, Little S, Sun P, Allred A, Ouellet D, Kim KB, Patel K, Weber J. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2012 Nov 1;367(18):1694-703. doi: 10.1056/NEJMoa1210093. Epub 2012 Sep 29.
- Long GV, Grob JJ, Nathan P, Ribas A, Robert C, Schadendorf D, Lane SR, Mak C, Legenne P, Flaherty KT, Davies MA. Factors predictive of response, disease progression, and overall survival after dabrafenib and trametinib combination treatment: a pooled analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1743-1754. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30578-2. Epub 2016 Nov 16.
- Long GV, Eroglu Z, Infante J, Patel S, Daud A, Johnson DB, Gonzalez R, Kefford R, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Sharfman W, McWilliams R, Sznol M, Redhu S, Gasal E, Mookerjee B, Weber J, Flaherty KT. Long-Term Outcomes in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Who Received Dabrafenib Combined With Trametinib. J Clin Oncol. 2018 Mar 1;36(7):667-673. doi: 10.1200/JCO.2017.74.1025. Epub 2017 Oct 9.
- Long GV, Weber JS, Infante JR, Kim KB, Daud A, Gonzalez R, Sosman JA, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Kefford RF, Lawrence D, Kudchadkar R, Burris HA 3rd, Falchook GS, Algazi A, Lewis K, Puzanov I, Ibrahim N, Sun P, Cunningham E, Kline AS, Del Buono H, McDowell DO, Patel K, Flaherty KT. Overall Survival and Durable Responses in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Receiving Dabrafenib Combined With Trametinib. J Clin Oncol. 2016 Mar 10;34(8):871-8. doi: 10.1200/JCO.2015.62.9345. Epub 2016 Jan 25. Erratum In: J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37(4):355.
- Corcoran RB, Atreya CE, Falchook GS, Kwak EL, Ryan DP, Bendell JC, Hamid O, Messersmith WA, Daud A, Kurzrock R, Pierobon M, Sun P, Cunningham E, Little S, Orford K, Motwani M, Bai Y, Patel K, Venook AP, Kopetz S. Combined BRAF and MEK Inhibition With Dabrafenib and Trametinib in BRAF V600-Mutant Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4023-31. doi: 10.1200/JCO.2015.63.2471. Epub 2015 Sep 21.
- Latimer NR, Amonkar MM, Stapelkamp C, Sun P. Adjusting for confounding effects of treatment switching in a randomized phase II study of dabrafenib plus trametinib in BRAF V600+ metastatic melanoma. Melanoma Res. 2015 Dec;25(6):528-36. doi: 10.1097/CMR.0000000000000193.
- Johnson DB, Flaherty KT, Weber JS, Infante JR, Kim KB, Kefford RF, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Sharfman WH, McWilliams RR, Sznol M, Lawrence DP, Gibney GT, Burris HA 3rd, Falchook GS, Algazi A, Lewis K, Long GV, Patel K, Ibrahim N, Sun P, Little S, Cunningham E, Sosman JA, Daud A, Gonzalez R. Combined BRAF (Dabrafenib) and MEK inhibition (Trametinib) in patients with BRAFV600-mutant melanoma experiencing progression with single-agent BRAF inhibitor. J Clin Oncol. 2014 Nov 20;32(33):3697-704. doi: 10.1200/JCO.2014.57.3535. Epub 2014 Oct 6.
- Frederick DT, Salas Fragomeni RA, Schalck A, Ferreiro-Neira I, Hoff T, Cooper ZA, Haq R, Panka DJ, Kwong LN, Davies MA, Cusack JC, Flaherty KT, Fisher DE, Mier JW, Wargo JA, Sullivan RJ. Clinical profiling of BCL-2 family members in the setting of BRAF inhibition offers a rationale for targeting de novo resistance using BH3 mimetics. PLoS One. 2014 Jul 1;9(7):e101286. doi: 10.1371/journal.pone.0101286. eCollection 2014.
- Carlino MS, Gowrishankar K, Saunders CA, Pupo GM, Snoyman S, Zhang XD, Saw R, Becker TM, Kefford RF, Long GV, Rizos H. Antiproliferative effects of continued mitogen-activated protein kinase pathway inhibition following acquired resistance to BRAF and/or MEK inhibition in melanoma. Mol Cancer Ther. 2013 Jul;12(7):1332-42. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0011. Epub 2013 May 3.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2010年3月26日
初级完成 (实际的)
2012年5月31日
研究完成 (实际的)
2018年2月27日
研究注册日期
首次提交
2010年2月12日
首先提交符合 QC 标准的
2010年2月18日
首次发布 (估计)
2010年2月19日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年7月5日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年6月25日
最后验证
2019年6月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 113220
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计划共享个人参与者数据 (IPD)？
未定
IPD 计划说明
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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