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GSK2118436 및 GSK1120212의 안전성, 약동학 및 약력학 조사

2019년 6월 25일 업데이트: Novartis Pharmaceuticals

BRAF 돌연변이 전이성 흑색종 피험자에서 MEK 억제제 GSK1120212와 병용한 BRAF 억제제 GSK2118436의 안전성, 약동학, 약력학 및 임상 활성을 조사하기 위한 공개, 용량 증량, I/II상 연구

이는 GSK2118436 및 GSK1120212 조합의 안전성, 약동학, 약력학 및 임상 활성을 조사하기 위한 공개 라벨 용량 증량 연구였습니다. 이 연구는 네 부분으로 설계되었습니다. 파트 A에서는 병용 요법을 평가하기 전에 단일 용량 GSK2118436의 약동학에 대한 GSK1120212의 반복 용량 효과를 조사했습니다. 파트 B에서는 용량 증량 절차를 사용하여 내약 용량 조합의 범위를 확인했습니다. 파트 C에서는 GSK2118436 및 GSK1120212의 다양한 용량 조합을 용량 증량 코호트의 결과를 기반으로 평가했습니다. 파트 D에서는 HPMC 캡슐 단독 및 GSK1120212와 병용 투여한 GSK2118436의 약동학 및 안전성을 평가했습니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

파트 A 동안 피험자 집단은 GSK2118436 단독 투여(제1일) 후 반복 투여(제2일부터 제15일)까지 GSK1120212를 투여 받았습니다. GSK1120212의 투여 요법은 연속 투여였다. GSK2118436의 두 번째 단일 용량이 GSK1120212와 동시에 15일에 투여되었습니다. 16일부터 28일까지는 세척 기간이었으며, 그 동안 연구 약물이 투여되지 않았습니다. 29일째부터 연구 참여를 계속하기로 선택한 피험자는 GSK2118436을 투여받았습니다. 29일 이후 GSK2118436의 용량은 최초의 인간 연구 BRF112680의 새로운 데이터를 기반으로 변경될 수 있습니다. 용량은 완료되고 해당 연구에서 최대 내약 용량 이하로 결정된 용량 수준으로 증가할 수 있습니다.

연구의 파트 B는 파트 C에서 확장할 허용 가능한 용량 세트를 식별하기 위해 복용량을 늘리는 코호트를 등록했습니다. 피험자는 두 약물의 임시 용량 수준으로 3+3 코호트 설계에 등록했습니다. GSK1120212 및 GSK2118436의 다음 용량 수준으로의 증량에 관한 결정은 베이지안 로지스틱 회귀 모델에 의해 추가 안내되었습니다. 첫 번째 코호트는 두 약물 모두 저용량으로 시작했습니다. GSK2118436의 경우 최대 300mg/일, GSK1120212의 경우 최대 3mg QD 용량이 연구되었습니다. 시작 용량은 다른 연구 및 파트 A의 새로운 데이터에 따라 낮아질 수 있습니다.

파트 B에 정의된 GSK2118436 및 GSK1120212의 용량 수준으로 파트 C에 등록된 확장 코호트. 선택된 용량 중 하나에는 BRF112680에서 결정된 허용 용량(최대 허용 용량 이하)으로 단일 요법으로 투여되는 GSK2118436이 포함될 수 있습니다. 파트 C는 연구의 무작위 공개 라벨 2상 부분이었으며, GSK2118436 및 GSK1120212의 병용 투여와 단일 요법으로 투여된 GSK2118436의 2~3개 용량 수준을 조사하는 확장 코호트로 구성되었습니다. 내약성과 안전성을 비교하기 위해 피험자를 무작위 방식으로 치료군에 배정했습니다. 경구 투여된 GSK2118436 및 GSK1120212와 단일 요법인 GSK2118436의 모집단 PK 매개변수, 임상 활성, 반응 지속성 및 안전성을 평가했습니다.

파트 D는 GSK2118436 HPMC 캡슐을 단일요법으로 GSK1120212와 병용하여 투여한 약동학 평가로 구성되었습니다. GSK2118436의 약동학을 1일차 단일 투여 후와 반복 투여 후(21일차) 평가하고 병용 요법과 단일 요법을 비교했습니다. GSK1120212의 약동학도 평가되었습니다. 안전성, 내약성 및 임상 활성을 4개의 투여 코호트에서 평가했습니다. 이러한 코호트는 추가적인 안전성 데이터를 위해 확장될 수 있습니다. 피험자는 다른 집단으로 무작위 배정되었습니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

430

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • California
      • Los Angeles, California, 미국, 90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco, California, 미국, 94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, 미국, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, 미국, 06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, 미국, 33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium, Maryland, 미국, 21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, 미국, 02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, 미국, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, 미국, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, 미국, 37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville, Tennessee, 미국, 37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston, Texas, 미국, 77030-4009
        • Novartis Investigative Site
  • 호주
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, 호주, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, 호주, 3084
        • Novartis Investigative Site

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이상 (성인, OLDER_ADULT)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

주요 포함 기준:

  • 동의서 양식에 나열된 요구 사항 및 제한 사항 준수를 포함하는 사전 서면 동의를 받을 수 있습니다.
  • 18세 이상의 남성 또는 여성; 경구 약물을 삼키고 유지할 수 있습니다.
  • BRAF 돌연변이 양성 흑색종 또는 결장직장암; 다른 BRAF 돌연변이 양성 종양 유형이 고려될 수 있습니다.
  • RECIST 버전 1.1에 따라 측정 가능한 질병.
  • 동부 종양학 협동조합 그룹 수행 상태가 파트 A 및 B에 대해 0 또는 1입니다. 동부 종양 협력 그룹 수행 상태가 2 이하인 피험자는 의료 모니터의 승인을 받아 파트 C에 입력할 수 있습니다.
  • 피임 요구 사항에 동의합니다.
  • 인칼슘 제품 4.0mmol2/L2 이하
  • 적절한 장기 시스템 기능.

주요 제외 기준:

  • 현재 암 치료(화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법 또는 생물학적 요법)를 받고 있습니다.
  • 파트 A 및 파트 B: GSK Medical Monitor의 승인을 받지 않은 경우 BRAF 또는 MEK 억제제에 대한 이전 노출.
  • 파트 C: BRAF 또는 MEK 억제제에 대한 이전 노출. 화학요법 및/또는 인터류킨-2(IL-2) 요법을 최대 1회 제외하고 전이성 환경에서 선행 항암 요법.
  • 파트 D: BRAF 억제제에 대한 이전 노출. ipilimumab은 6주의 세척 기간이 필요합니다.
  • 연구 약물 투여의 4주 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것) 이내에 연구용 항암제를 투여받았음--- 이전 연구용 항암제의 마지막 투여와 첫 번째 투여 사이에 최소 14일이 경과해야 합니다. 연구 약물.
  • 현재 금지된 약물을 사용 중이거나 연구 약물로 치료하는 동안 이러한 약물 중 하나가 필요합니다.
  • 현재 치료용 와파린 사용.
  • 지난 4주 이내의 주요 수술, 방사선 요법 또는 면역 요법. 지난 2주 이내에 제한된 방사선 요법.
  • 지난 4주 이내에 독성이 지연된 화학 요법. 지난 2주 이내에 지연된 독성 가능성이 제한된 화학 요법을 지속적으로 또는 매주 제공합니다.
  • 탈모증을 제외한 이전 항암 요법의 부작용에 대한 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria 버전 4 등급 1보다 큰 미해결 독성.
  • 망막정맥폐쇄, 중심장액망막병증 또는 녹내장의 병력.
  • 제어되지 않는 고혈압, 제어되지 않는 당뇨병, 제어되지 않는 고지혈증 및 응고병증을 포함하는 망막 정맥 폐색에 대한 소인 인자.
  • 망막정맥폐쇄 또는 중심장액망막병증의 위험인자로 간주되는 안과적 검사로 평가한 가시적 망막병리.
  • 토노그래피로 측정한 안압이 21mmHg 이상인 경우.
  • 녹내장은 연구 1일 전 1개월 이내에 진단되었습니다.
  • 활동성 위장병 또는 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 현저하게 방해하는 기타 상태의 존재.
  • 알려진 인간 면역결핍 바이러스, B형 간염 또는 C형 간염 감염.
  • 중추 신경계의 원발성 악성 종양.
  • 치료되지 않았거나 증상이 있는 뇌 전이, 연수막 질환 또는 척수 압박. 1개월 이상 동안 안정적인 용량의 코르티코스테로이드를 복용하거나 2주 동안 코르티코스테로이드를 중단한 피험자는 의료 모니터의 승인을 받아 등록할 수 있습니다. 피험자는 효소 유도 항경련제를 받는 것이 허용되지 않습니다.

  • 뇌 전이가 있는 피험자는 제외됩니다.

    ㅏ. 알려진 모든 병변은 사전에 수술 또는 정위 방사선 수술로 치료해야 합니다. b. 뇌 병변(들)이 여전히 존재한다면 안정적인 것으로 확인되어야 합니다(즉, 연구에서 첫 번째 투여 전 ≥90일 동안 병변 크기 증가 없음)(조영제를 사용한 2회 연속 MRI 또는 ​​CT 스캔으로 문서화해야 함), 및 c. 연구의 첫 번째 투여 전 ≥ 30일 동안 코르티코스테로이드 요구 사항이 없는 무증상, 및 d. 연구에서 첫 번째 투여 전 ≥ 30일 동안 효소 유도 항경련제 없음.

  • 스크리닝 전 6개월 이내에 알코올 또는 약물 남용 이력.
  • 프로토콜 준수를 허용하지 않는 심리적, 가족적, 사회적 또는 지리적 조건.
  • QTc 간격은 480msec 이상입니다.
  • 지난 24주 이내에 급성 관상동맥 증후군(불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입술의 병력.
  • New York Heart Association 기능 분류 시스템에서 정의한 클래스 II, III 또는 IV 심부전.
  • 비정상적인 심장 판막 형태(미미한 이상이 있는 피험자는 의료 모니터의 승인을 받아 연구에 들어갈 수 있습니다.
  • 항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 수축기 > 140 mmHg 및/또는 이완기 > 90 mmHg의 혈압으로 정의되는 치료 불응성 고혈압
  • 심장 내 제세동기 또는 영구 심박 조율기를 사용하는 환자.
  • 심장 전이
  • 연구 약물 또는 부형제와 화학적으로 관련된 약물에 대해 알려진 즉각적이거나 지연된 과민 반응 또는 특이성.
  • 임신 또는 수유중인 여성.
  • 프로토콜에서 요구하는 절차를 따를 의지가 없거나 무능력.
  • 통제되지 않은 당뇨병, 고혈압 또는 독성 평가를 방해할 수 있는 기타 의학적 상태.
  • 알려진 포도당 6 인산 탈수소 효소 결핍이 있는 피험자.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: NON_RANDOMIZED
  • 마스킹: 없음

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 팔 부분 A
1일: GSK2118436 75mg; 2일차 내지 16일차: GSK1120212 2mg; 15일차: GSK2118436 75mg +GSK1120212 2mg 약물간 상호작용
의약품: GSK2118436
GSK2118436은 아데노신 트리포스페이트 경쟁 억제와 일치하는 작용 방식을 가진 BRAF 키나아제 활성의 강력하고 선택적인 억제제입니다.
의약품: GSK1120212
GSK1120212는 MEK1/2 활성화 및 키나아제 활성에 대한 강력하고 매우 선택적인 억제제입니다.
실험적: 팔 부분 B
GSK2118436 + GSK1120212 최대 허용 조합 용량으로 용량 증량
의약품: GSK2118436
GSK2118436은 아데노신 트리포스페이트 경쟁 억제와 일치하는 작용 방식을 가진 BRAF 키나아제 활성의 강력하고 선택적인 억제제입니다.
실험적: 팔 부분 C
안전성 및 유효성을 위한 GSK2118436 + GSK1120212 코호트 확장
의약품: GSK2118436
GSK2118436은 아데노신 트리포스페이트 경쟁 억제와 일치하는 작용 방식을 가진 BRAF 키나아제 활성의 강력하고 선택적인 억제제입니다.
의약품: GSK1120212
GSK1120212는 MEK1/2 활성화 및 키나아제 활성에 대한 강력하고 매우 선택적인 억제제입니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
파트 A: 단독 투여 및 Trametnib과의 병용 투여된 다브라페닙 단일 용량의 최대 혈장 농도(Cmax)
기간: 15일차
다브라페닙 및 그 대사산물인 하이드록시-다브라페닙(GSK2285403), 카르복시-다브라페닙(GSK2298683) 및 데스메틸-다브라페닙(GSK2167542)의 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 1, 2, 3, 4, 6, 8에서 채취했습니다. , 다브라페닙 투여 후 10시간 및 24시간. 혈장 농도-시간 곡선으로부터, PK 매개변수 Cmax는 WinNonlin을 사용한 표준 비구획 분석에 의해 결정되었습니다. Cmax 데이터는 기하학적 최소 제곱 평균으로 보고됩니다.
15일차
파트 A: 다브라페닙 및 그 대사물의 AUC(0-t) 및 AUC(0-inf)
기간: 15일차
다브라페닙 및 그 대사물 하이드록시-다브라페닙(GSK2285403), 카르복시-다브라페닙(GSK2298683) 및 데스메틸-다브라페닙(GSK2167542)의 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 1, 2, 3, 4, 6, 8, 다브라페닙 투여 후 10시간 및 24시간. AUC는 약물 노출의 척도로서 dabrafenib 농도-시간 곡선 아래의 면적으로 정의됩니다. AUC(0-inf)는 시간 0(투여 전)에서 무한 시간까지 외삽된 농도-시간 곡선 아래 면적으로 정의됩니다. AUC(0-t)는 시간 0(투여 전)부터 정량화 가능한 마지막 시간까지의 농도-시간 곡선 아래 면적으로 정의됩니다. 날짜는 기하 최소 제곱 평균으로 보고됩니다.
15일차
파트 B: 부작용(AE) 또는 심각한 부작용(SAE)이 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 8년)
AE는 의약품 사용과 일시적으로 관련된 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병(신규 또는 악화)으로 정의됩니다. SAE는 용량에 관계없이 사망을 초래하거나, 생명을 위협하거나, 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요하거나, 장애/무능을 초래하거나, 선천적 기형/출생 결함이거나, 가능한 약물 유발 간 손상.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 8년)
파트 B: 최악의 경우 화학 독성 등급이 베이스라인에서 변경된 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 8년)
임상 화학 파라미터는 NCI(National Cancer Institutes) CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 버전 4.0에 따라 요약되었습니다. 1등급, 약함; 2등급, 보통; 3등급(G3), 중증; 등급 4(G4), 생명을 위협하거나 장애가 있음; 5학년, 죽음. 3등급 또는 4등급으로 증가한 매개변수에 대해서만 데이터가 표시됩니다. 기준선 등급이 누락된 참가자는 기준선 등급이 0인 것으로 가정했습니다. 모든 증가는 기준선에서 등급이 증가한 것입니다. 설명적인 분석 만.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 8년)
파트 B: 정상 범위와 관련하여 기준선에서 최악의 화학 변화가 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 8년)
NCI CTCAE 기준에 따라 등급이 매겨지지 않은 임상 화학 매개변수의 경우 정상 범위 위(높음) 및 아래(낮음)의 변화를 평가했습니다. 기준선이 누락된 참가자는 정상 범위 내에 있는 것으로 가정했습니다. 기준선 후 기간 동안 주제가 "낮음으로 감소" 및 높음으로 증가하는 경우 참가자를 두 번 계산했습니다. 설명적인 분석 만.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 8년)
파트 B: 베이스라인에서 최악의 혈액학 독성 등급 변화가 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 8년)
혈액학 매개변수는 국립암연구소(NCI) 이상반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 등급, 버전 4.0에 따라 요약되었습니다. 1등급, 약함; 2등급, 보통; 3등급(G3), 중증; 등급 4(G4), 생명을 위협하거나 장애가 있음; 5학년, 죽음. 3등급 또는 4등급으로 증가한 매개변수에 대해서만 데이터가 표시됩니다. 기준선 등급이 누락된 참가자는 기준선 등급이 0인 것으로 가정했습니다. 모든 증가는 기준선에서 등급이 증가한 것입니다. 설명적인 분석 만.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 8년)
파트 B: 정상 범위와 관련하여 기준선에서 최악의 혈액학 변화가 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 8년)
NCI CTCAE 기준에 따라 등급이 매겨지지 않은 혈액학 매개변수의 경우 정상 범위 위(높음) 및 아래(낮음)의 변화를 평가했습니다. 기준선이 누락된 참가자는 정상 범위 내에 있는 것으로 가정했습니다. 기준선 후 기간 동안 주제가 "낮음으로 감소" 및 높음으로 증가하는 경우 참가자를 두 번 계산했습니다. 설명적인 분석 만.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 8년)
파트 B: 기준선에서 심박수 및 혈압의 최악의 변화가 표시된 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 8년)
혈압과 심박수는 NCI CTCAE 등급 버전 4.0에 따라 요약되었습니다. 1등급, 약함; 2등급, 보통; 3등급(G3), 중증; 등급 4(G4), 생명을 위협하거나 장애가 있음; 5학년, 죽음. G3 또는 G4로 증가한 매개변수에 대해서만 데이터가 표시됩니다. 혈압 측정에는 수축기 혈압(SBP, 수은 밀리미터[mmHg]) 및 이완기 혈압(DBP)이 포함되었습니다. 심박수는 분당 심박수(bpm)를 측정한 것입니다. 심박수의 변화, <60bpm으로 감소, 정상으로 변경 또는 변화 없음 또는 >100bpm으로 증가가 표시됩니다.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 8년)
파트 C(무작위화): 연구자가 평가한 최상의 전체 반응을 보이는 BRAF 돌연변이 전이성 흑색종을 가진 참가자의 수
기간: 연구 약물의 첫 번째 투여부터 확증된 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 문서화된 증거까지(최대 약 7년)
최상의 전체 반응은 완전한 반응으로 정의됩니다(CR: 모든 표적 병변의 소실. 임의의 병리학적 림프절은 단축에서 <10 밀리미터[mm]이어야 합니다.) 또는 부분 반응(PR: 대상 병변의 직경 합계에서 최소 30% 감소, 참조로, 직경[예: 기준선으로부터 백분율 변화]). 응답을 알 수 없거나 누락된 참가자는 비응답자로 간주되었습니다. PR 또는 CR 상태를 지정하려면 반응 기준이 처음 충족된 후 28일 이상에 확인 질병 평가를 수행해야 합니다. 응답은 고형 종양의 응답 평가 기준(RECIST), 버전 1.1에 따라 조사관에 의해 평가되었습니다.
연구 약물의 첫 번째 투여부터 확증된 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 문서화된 증거까지(최대 약 7년)
파트 C(무작위): Blinded Independent Central Review(BICR)에서 평가한 전체 반응이 가장 좋은 BRAF 돌연변이 전이성 흑색종 참가자 수
기간: 연구 약물의 첫 번째 용량부터 확인된 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 문서화된 증거까지(최대 약 19개월)
최상의 전체 반응은 완전한 반응으로 정의됩니다(CR: 모든 표적 병변의 소실. 모든 병리학적 림프절은 단축에서 <10 mm이어야 합니다.) 또는 부분 반응(PR: 직경의 기준선 합계[예: , 기준선에서 백분율 변경]). 응답을 알 수 없거나 누락된 참가자는 비응답자로 간주되었습니다. PR 또는 CR 상태를 지정하려면 반응 기준이 처음 충족된 후 28일 이상에 확인 질병 평가를 수행해야 합니다. 응답은 RECIST 버전 1.1에 따라 BICR에 의해 평가되었습니다.
연구 약물의 첫 번째 용량부터 확인된 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 문서화된 증거까지(최대 약 19개월)
파트 C(교차): 연구자가 평가한 최상의 전체 반응을 보이는 BRAF 돌연변이 전이성 흑색종을 가진 참가자의 수
기간: 연구 약물의 첫 번째 투여부터 확증된 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 문서화된 증거까지(최대 약 7년)
최상의 전체 반응은 완전한 반응으로 정의됩니다(CR: 모든 표적 병변의 소실. 모든 병리학적 림프절은 단축에서 <10 mm이어야 합니다.) 또는 부분 반응(PR: 직경의 기준선 합계[예: , 기준선에서 백분율 변경]). 응답을 알 수 없거나 누락된 참가자는 비응답자로 간주되었습니다. PR 또는 CR 상태를 지정하려면 반응 기준이 처음 충족된 후 28일 이상에 확인 질병 평가를 수행해야 합니다. 반응은 RECIST, 버전 1.1에 따라 조사관에 의해 평가되었습니다.
연구 약물의 첫 번째 투여부터 확증된 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 문서화된 증거까지(최대 약 7년)
파트 C(무작위화): 연구자가 평가한 무진행 생존(PFS)
기간: 무작위배정 날짜부터 질병 진행(PD) 또는 모든 원인으로 인한 사망의 가장 이른 날짜까지(최대 약 7년)
PFS는 무작위 배정 날짜와 모든 원인으로 인한 PD 또는 사망의 가장 빠른 날짜 사이의 간격으로 정의됩니다. PD는 방사선 또는 사진 증거를 기반으로 했으며 평가는 RECIST, 버전 1.1에 따라 조사자가 수행했습니다. PD는 치료 시작 이후 기록된 직경의 최소 합을 기준으로 삼아 표적 병변의 직경 합이 최소 20% 증가한 것으로 정의됩니다(예: 최저점에서 백분율 변화, 여기서 최저점은 가장 작은 것으로 정의됨). 치료 시작 이후 기록된 직경의 합). 또한 합계는 5mm의 최저점에서 절대적으로 증가해야 합니다. 사건이 기록되기 전에 항암 치료를 받은 참가자는 치료 시작 전 마지막 적절한 평가에서 중도절단되었습니다. 참가자에게 문서화된 이벤트 날짜가 없는 경우 PFS 및 생존은 마지막 적절한 평가 날짜에서 검열되었습니다.
무작위배정 날짜부터 질병 진행(PD) 또는 모든 원인으로 인한 사망의 가장 이른 날짜까지(최대 약 7년)
파트 C(교차): 연구자가 평가한 무진행 생존(PFS)
기간: 연구 약물의 첫 번째 용량부터 질병 진행(PD)의 가장 이른 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망까지(최대 약 7년)
PFS는 연구 약물의 첫 번째 용량과 모든 원인으로 인한 PD 또는 사망의 가장 빠른 날짜 사이의 간격으로 정의됩니다. PD는 방사선 또는 사진 증거를 기반으로 했으며 평가는 RECIST, 버전 1.1에 따라 조사자가 수행했습니다. PD는 치료 시작 이후 기록된 직경의 최소 합을 기준으로 삼아 표적 병변의 직경 합이 최소 20% 증가한 것으로 정의됩니다(예: 최저점에서 백분율 변화, 여기서 최저점은 가장 작은 것으로 정의됨). 치료 시작 이후 기록된 직경의 합). 또한 합계는 5mm의 최저점에서 절대적으로 증가해야 합니다. 참가자들은 사건이 기록되기 전에 항암 치료를 받았고 치료 시작 전 마지막 적절한 평가에서 중도절단되었습니다. 참가자에게 문서화된 이벤트 날짜가 없는 경우 PFS 및 생존은 마지막 적절한 평가 날짜에서 검열되었습니다.
연구 약물의 첫 번째 용량부터 질병 진행(PD)의 가장 이른 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망까지(최대 약 7년)
파트 C(무작위): Blinded Independent Central Review(BICR)에서 평가한 무진행 생존(PFS)
기간: 무작위배정 날짜부터 질병 진행(PD)의 가장 이른 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망까지(최대 약 19개월)
PFS는 무작위 배정 날짜와 모든 원인으로 인한 PD 또는 사망의 가장 빠른 날짜 사이의 간격으로 정의됩니다. PD는 방사선 또는 사진 증거를 기반으로 했으며 RECIST, 버전 1.1에 따라 BICR에서 평가했습니다. PD는 치료 시작 이후 기록된 직경의 최소 합을 기준으로 삼아 표적 병변의 직경 합이 최소 20% 증가한 것으로 정의됩니다(예: 최저점에서 백분율 변화, 여기서 최저점은 가장 작은 것으로 정의됨). 치료 시작 이후 기록된 직경의 합). 또한 합계는 5mm의 최저점에서 절대적으로 증가해야 합니다. 사건이 기록되기 전에 항암 치료를 받은 참가자는 치료 시작 전 마지막 적절한 평가에서 중도절단되었습니다. 참가자에게 문서화된 이벤트 날짜가 없는 경우 PFS 및 생존은 마지막 적절한 평가 날짜에서 검열되었습니다.
무작위배정 날짜부터 질병 진행(PD)의 가장 이른 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망까지(최대 약 19개월)
파트 C(무작위화): 조사자 및 맹검 독립 중앙 검토(BICR)에 의해 평가된 응답 기간
기간: 질병 진행의 첫 번째 문서화된 징후 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지 PR 또는 CR의 첫 번째 문서화된 증거(최대 약 19개월)
CR(모든 표적 병변의 소멸. 모든 병리학적 림프절은 단축이 10mm 미만이어야 합니다.) 또는 PR(표적 병변의 직경 합계가 최소 30% 감소, 기준선 직경 합계[예: 백분율 변화 기준선부터])는 PR 또는 CR의 첫 번째 문서화된 증거부터 모든 원인으로 인한 질병 진행(PD) 또는 사망의 첫 번째 문서화된 징후까지의 시간으로 정의됩니다. PD는 치료 시작 이후 기록된 직경의 최소 합을 기준으로 삼아 표적 병변의 직경 합이 최소 20% 증가한 것으로 정의됩니다(예: 최저점에서 백분율 변화, 여기서 최저점은 가장 작은 것으로 정의됨). 치료 시작 이후 기록된 직경의 합). 또한 합계는 5mm의 최저점에서 절대적으로 증가해야 합니다.
질병 진행의 첫 번째 문서화된 징후 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지 PR 또는 CR의 첫 번째 문서화된 증거(최대 약 19개월)
파트 C(무작위): 부작용(AE) 또는 심각한 부작용(SAE)이 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
AE는 의약품 사용과 일시적으로 관련된 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병(신규 또는 악화)으로 정의됩니다. SAE는 용량에 관계없이 사망을 초래하거나, 생명을 위협하거나, 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요하거나, 장애/무능을 초래하거나, 선천적 기형/선천적 결함이거나, 가능한 약물의 사건인 뜻밖의 의학적 사건입니다. - 유발된 간 손상.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
파트 C(무작위): 베이스라인에서 최악의 화학 독성 등급 변화가 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
임상 화학 파라미터는 NCI(National Cancer Institutes) CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 버전 4.0에 따라 요약되었습니다. 1등급, 약함; 2등급, 보통; 3등급(G3), 중증; 등급 4(G4), 생명을 위협하거나 장애가 있음; 5학년, 죽음. 3등급 또는 4등급으로 증가한 매개변수에 대해서만 데이터가 표시됩니다. 기준선 등급이 누락된 참가자는 기준선 등급이 0인 것으로 가정했습니다. 모든 증가는 기준선에서 등급이 증가한 것입니다. 설명적인 분석 만.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
파트 C(무작위): 정상 범위와 관련하여 기준선에서 최악의 화학 변화가 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
NCI CTCAE 기준에 따라 등급이 매겨지지 않은 임상 화학 매개변수의 경우 정상 범위 위(높음) 및 아래(낮음)의 변화를 평가했습니다. 기준선이 누락된 참가자는 정상 범위 내에 있는 것으로 가정했습니다. 기준선 후 기간 동안 주제가 "낮음으로 감소" 및 높음으로 증가하는 경우 참가자를 두 번 계산했습니다. 설명적인 분석 만.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
파트 C(무작위): 베이스라인에서 최악의 혈액학 독성 등급 변화가 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
혈액학 매개변수는 National Cancer Institutes(NCI) CTCAE 등급, 버전 4.0에 따라 요약되었습니다. 1등급, 약함; 2등급, 보통; 3등급, 중증; 등급 4, 생명을 위협하거나 장애가 있음; 5학년, 죽음. 3등급 또는 4등급 증가가 발생한 매개변수에 대해서만 데이터가 표시됩니다. 기준선 등급이 누락된 참가자는 기준선 등급이 0인 것으로 가정했습니다. 모든 증가는 기준선에서 등급이 증가한 것입니다. 설명적인 분석 만.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
파트 C(무작위): 정상 범위와 관련하여 기준선에서 최악의 혈액학적 변화가 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
NCI CTCAE 기준에 따라 등급이 매겨지지 않은 혈액학 매개변수의 경우 정상 범위 위(높음) 및 아래(낮음)의 변화를 평가했습니다. 기준선이 누락된 참가자는 정상 범위 내에 있는 것으로 가정했습니다. 기준선 후 기간 동안 주제가 "낮음으로 감소" 및 높음으로 증가하는 경우 참가자를 두 번 계산했습니다. 설명적인 분석 만.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
파트 C(무작위): 기준선에서 심박수 및 혈압의 최악의 변화가 표시된 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
혈압은 National Cancer Institutes(NCI) CTCAE 등급 버전 4.0에 따라 요약되었습니다. 1등급, 약함; 2등급, 보통; 3등급(G3), 중증; 등급 4(G4), 생명을 위협하거나 장애가 있음; 5학년, 죽음. G3 또는 G4로 증가한 매개변수에 대해서만 데이터가 표시됩니다.lood 압력 측정에는 수축기 혈압(BP, 수은 밀리미터[mmHg]) 및 확장기 혈압(DBP)이 포함되었습니다. 기준선에서 최악의 경우 변경은 기준선 이후 값에서 기준선 값을 뺀 값으로 계산되었습니다. 심박수는 분당 심박수(bpm)를 측정한 것입니다. 심박수의 변화, <60bpm으로 감소, 정상으로 변경 또는 변화 없음 또는 >100bpm으로 증가가 표시됩니다.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
파트 D(분석물=GSK2118436): 다브라페닙 단독 및 트라메티닙과의 조합의 단일 및 반복 용량의 최대 혈장 농도(Cmax)
기간: 1일차 및 21일차
PK 매개변수 Cmax를 평가했습니다. 다브라페닙의 PK 분석을 위한 혈액 샘플은 투여 전 1일 및 21일과 투여 전 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간(제1일에만 24시간)에 채취했습니다. ) 투여 후 투여. 혈장 농도-시간 곡선으로부터, PK 매개변수 tmax는 WinNonlin을 사용한 표준 비구획 분석에 의해 결정되었습니다. Cmax 데이터는 기하학적 최소 제곱 평균으로 보고됩니다.
1일차 및 21일차
파트 D(분석물=GSK2118436): 다브라페닙 단독 및 트라메티닙과의 조합의 단일 및 반복 용량의 Tmax
기간: 1일차 및 21일차
tmax는 Cmax의 발생 시간으로 정의됩니다. 다브라페닙의 PK 분석을 위한 혈액 샘플은 투여 전 1일 및 21일에 그리고 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간(1일에만 24시간)에 채취했습니다. - 용량 투여. 혈장 농도-시간 곡선으로부터, PK 매개변수 tmax는 WinNonlin을 사용한 표준 비구획 분석에 의해 결정되었습니다.
1일차 및 21일차
파트 D(분석물=GSK2118436): 다브라페닙 단독 및 트라메티닙과의 조합의 단일 및 반복 용량의 AUC(0-tau) 및 AUC(0-inf)
기간: 1일차 및 21일차
PK 매개변수는 시간 0(투여 전)부터 정량화 가능한 농도의 마지막 시간 AUC(0-tau)까지 그리고 무한 시간 AUC(0-tau)로 외삽된 시간 0(투여 전)까지의 농도-시간 곡선 아래 면적에 대해 결정되었습니다. inf). 다브라페닙 대사물의 PK 분석을 위한 혈액 샘플은 투여 전 1일 및 21일과 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간(제1일에만 24시간)에 채취했습니다. ) 투여 후 투여.
1일차 및 21일차
파트 D: 부작용(AE) 또는 심각한 부작용(SAE)이 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
AE는 의약품 사용과 일시적으로 관련된 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병(신규 또는 악화)으로 정의됩니다. SAE는 복용량에 관계없이 사망을 초래하거나, 생명을 위협하거나, 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요하거나, 장애/무능을 초래하거나, 선천적 기형/선천적 결함이거나, 가능한 약물에 대한 사건인 뜻밖의 의학적 사건입니다. - 유발된 간 손상.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
파트 D: 최악의 경우 화학 독성 등급이 베이스라인에서 변경된 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
임상 화학 파라미터는 NCI(National Cancer Institutes) CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 버전 4.0에 따라 요약되었습니다. 1등급, 약함; 2등급, 보통; 3등급(G3), 중증; 등급 4(G4), 생명을 위협하거나 장애가 있음; 5학년, 죽음. 3등급 또는 4등급으로 증가한 매개변수에 대해서만 데이터가 표시됩니다. 기준선 등급이 누락된 참가자는 기준선 등급이 0인 것으로 가정했습니다. 모든 증가는 기준선에서 등급이 증가한 것입니다. 설명적인 분석 만.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
파트 D: 정상 범위와 관련하여 기준선에서 최악의 화학 변화가 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
NCI CTCAE 기준에 따라 등급이 매겨지지 않은 임상 화학 매개변수의 경우 정상 범위 위(높음) 및 아래(낮음)의 변화를 평가했습니다. 기준선이 누락된 참가자는 정상 범위 내에 있는 것으로 가정했습니다. 기준선 후 기간 동안 주제가 "낮음으로 감소" 및 높음으로 증가하는 경우 참가자를 두 번 계산했습니다. 설명적인 분석 만.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
파트 D: 베이스라인에서 최악의 혈액학 독성 등급 변화가 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
혈액학 매개변수는 국립암연구소(NCI) 이상반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 등급, 버전 4.0에 따라 요약되었습니다. 1등급, 약함; 2등급, 보통; 3등급(G3), 중증; 등급 4(G4), 생명을 위협하거나 장애가 있음; 5학년, 죽음. 3등급 또는 4등급으로 증가한 매개변수에 대해서만 데이터가 표시됩니다. 기준선 등급이 누락된 참가자는 기준선 등급이 0인 것으로 가정했습니다. 모든 증가는 기준선에서 등급이 증가한 것입니다. 설명적인 분석 만.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
파트 D: 정상 범위와 관련하여 기준선에서 최악의 혈액학 변화가 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
NCI CTCAE 기준에 따라 등급이 매겨지지 않은 혈액학 매개변수의 경우 정상 범위 위(높음) 및 아래(낮음)의 변화를 평가했습니다. 기준선이 누락된 참가자는 정상 범위 내에 있는 것으로 가정했습니다. 기준선 후 기간 동안 주제가 "낮음으로 감소" 및 높음으로 증가하는 경우 참가자를 두 번 계산했습니다. 설명적인 분석 만.
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
파트 D: 기준선에서 심박수 및 혈압의 최악의 변화가 표시된 참가자 수
기간: 기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)
혈압은 National Cancer Institutes(NCI) CTCAE 등급 버전 4.0에 따라 요약되었습니다. 1등급, 약함; 2등급, 보통; 3등급(G3), 중증; 등급 4(G4), 생명을 위협하거나 장애가 있음; 5학년, 죽음. G3 또는 G4로 증가한 매개변수에 대해서만 데이터가 표시됩니다.lood 압력 측정에는 수축기 혈압(BP, 수은 밀리미터[mmHg]) 및 확장기 혈압(DBP)이 포함되었습니다. 기준선에서 최악의 경우 변경은 기준선 이후 값에서 기준선 값을 뺀 값으로 계산되었습니다. 심박수는 분당 심박수(bpm)를 측정한 것입니다. 심박수의 변화, <60bpm으로 감소, 정상으로 변경 또는 변화 없음 또는 >100bpm으로 증가
기준선(1일)부터 후속 방문까지(최대 약 7년)

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
파트 A: 다브라페닙의 병용 투여와 함께 트라메티닙의 정상 상태 농도
기간: 15일 및 16일
동시 다브라페닙 투여와 함께 트라메티닙의 정상 상태 혈장 농도(Css)를 15일 및 16일에 평가했습니다. 정상 상태에서 투여된 약물의 양(주어진 기간 동안)은 제거된 약물의 양과 같습니다.
15일 및 16일
파트 B: 트라메티닙과 조합된 다브라페닙(DAB) 및 이의 대사물의 AUC [0-tau]
기간: 15일 및 21일
시간 0(투약 전)부터 정량화 가능한 마지막 시간(AUC[0-tau])까지 농도-시간 곡선 아래 면적을 평가했습니다. 다브라페닙 및 그 대사산물인 하이드록시-다브라페닙(GSK2285403), 카르복시-다브라페닙(GSK2298683) 및 데스메틸-다브라페닙(GSK2167542)의 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여 전 15일 및 투여 전 21일 및 투여 1, 2일에 채취했습니다. , 투여 후 4, 6 및 8시간.
15일 및 21일
파트 B: 트라메티닙과 병용 시 다브라페닙 및 이의 대사물의 투여 간격 종료 시점의 투여 전(최저점) 농도(Ctau) 및 최대 혈장 농도(Cmax)
기간: 15일 및 21일
트라메티닙(T)과 조합하여 투여된 DAB의 반복 투여 후 혈장 다브라페닙(DAB)에 대해 투여 간격 종료 시 투여 전(최저) 농도(Ctau) 및 최대 혈장 농도(Cmax)를 평가했습니다. 최저 농도는 다음 투여 직전에 측정된 의약품의 혈장 수준으로 정의됩니다. 다브라페닙의 대사산물 하이드록시-다브라페닙(GSK2285403), 카르복시-다브라페닙(GSK2298683) 및 데스메틸-다브라페닙(GSK2167542)의 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여 전 15일 및 투여 전 21일 및 1, 2, 투여 후 4, 6 및 8시간.
15일 및 21일
파트 B: 트라메티닙과 병용 시 다브라페닙 및 이의 대사물의 Tmax
기간: 15일 및 21일
Tmax는 Cmax의 발생 시간으로 정의됩니다. Tha tmax는 트라메티닙과 조합하여 투여된 다브라페닙 75 및 150mg BID의 반복 투여 후 혈장 다브라페닙(DAB)에 대해 평가되었습니다. 다브라페닙의 대사산물 하이드록시-다브라페닙(GSK2285403), 카르복시-다브라페닙(GSK2298683) 및 데스메틸-다브라페닙(GSK2167542)의 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여 전 15일 및 투여 전 21일 및 1, 2, 투여 후 4, 6 및 8시간.
15일 및 21일
파트 B(분석물 = GSK1120212): 다브라페닙과 조합된 트라메티닙의 AUC(0-tau) 평가
기간: 15일 및 21일
AUC(0-tau)는 시간 0(투여 전)부터 정량화 가능한 마지막 시간까지의 농도-시간 곡선 아래 면적으로 정의됩니다. AUC(0-tau)는 다브라페닙과 조합하여 트라메티닙을 반복 투여한 후 혈장 트라메티닙에 대해 평가되었습니다. 다브라페닙 대사물의 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여 전 15일 및 투여 전 21일 및 투여 후 1, 2, 4, 6 및 8시간에 채취하였다.
15일 및 21일
파트 B(분석물 = GSK1120212): 다브라페닙과 조합된 트라메티닙의 Ctau 및 Cmax 평가
기간: 15일 및 21일
다브라페닙과 병용하여 트라메티닙을 반복 투여한 후 혈장 트라메티닙에 대해 투여 간격 종료 시점의 투여 전(최저) 농도(Ctau) 및 최대 혈장 농도(Cmax)를 평가했습니다. 다브라페닙 대사물의 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여 전 15일 또는 투여 전 21일 및 투여 후 1, 2, 4, 6 및 8시간에 채취했습니다.
15일 및 21일
파트 B(분석물 = GSK1120212): 다브라페닙과 조합된 트라메티닙의 Tmax 평가
기간: 15일 및 21일
Tmax는 Cmax의 발생 시간으로 정의됩니다. 다브라페닙과 조합하여 트라메티닙을 반복 투여한 후 혈장 트라메티닙에 대해 tmax에 대한 PK 매개변수를 평가했습니다. 다브라페닙 대사물의 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여 전 15일 또는 투여 전 21일 및 투여 후 1, 2, 4, 6 및 8시간에 채취했습니다.
15일 및 21일
파트 B: 연구자에 의해 평가된 최상의 전체 반응을 갖는 BRAFi-나이브 돌연변이 전이성 흑색종을 갖는 참가자의 수
기간: 연구 약물의 첫 번째 용량부터 확증된 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 문서화된 증거까지(최대 약 8년)
최상의 전체 반응은 완전한 반응으로 정의됩니다(CR: 모든 표적 병변의 소실. 모든 병리학적 림프절은 단축에서 <10 밀리미터[mm]여야 합니다.) 또는 부분 반응(PR: 대상 병변의 직경 합계에서 최소 30% 감소, 참조로, 직경[예: 기준선으로부터 백분율 변화]). 응답을 알 수 없거나 누락된 참가자는 무응답자로 간주되었습니다. PR 또는 CR 상태를 지정하려면 반응 기준이 처음 충족된 후 28일 이상에 확인 질병 평가를 수행해야 합니다. 응답은 고형 종양의 응답 평가 기준(RECIST), 버전 1.1에 따라 조사관에 의해 평가되었습니다. BRAFi 나이브 참여자는 이전에 BRAF 억제제로 치료를 받지 않은 BRAF 돌연변이 양성 흑색종 환자였습니다.
연구 약물의 첫 번째 용량부터 확증된 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 문서화된 증거까지(최대 약 8년)
파트 B: BRAFi-나이브 돌연변이 전이성 흑색종을 가진 참가자에서 연구자가 평가한 반응 기간
기간: 질병 진행 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 빠른 날짜까지 PR 또는 CR의 첫 번째 문서화된 증거(최대 약 8년)
CR(모든 표적 병변의 소멸. 모든 병리학적 림프절은 단축이 10mm 미만이어야 합니다.) 또는 PR(표적 병변의 직경 합계가 최소 30% 감소, 기준선 직경 합계[예: 백분율 변화 기준선부터])는 PR 또는 CR의 첫 번째 문서화된 증거부터 모든 원인으로 인한 질병 진행(PD) 또는 사망의 첫 번째 문서화된 징후까지의 시간으로 정의됩니다. PD는 치료 시작 이후 기록된 직경의 최소 합을 기준으로 삼아 표적 병변의 직경 합이 최소 20% 증가한 것으로 정의됩니다(예: 최저점에서 백분율 변화, 여기서 최저점은 가장 작은 것으로 정의됨). 치료 시작 이후 기록된 직경의 합). 또한 합계는 5mm의 최저점에서 절대적으로 증가해야 합니다. BRAFi 나이브 참여자는 이전에 BRAF 억제제로 치료를 받지 않은 BRAF 돌연변이 양성 흑색종 환자였습니다.
질병 진행 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 빠른 날짜까지 PR 또는 CR의 첫 번째 문서화된 증거(최대 약 8년)
파트 B: BRAFi-나이브 돌연변이 전이성 흑색종 참가자에서 조사자가 평가한 무진행 생존(PFS)
기간: 첫 번째 투여일부터 질병 진행(PD) 또는 원인에 따른 사망의 가장 이른 날짜까지(최대 약 8년)
PFS는 연구 약물의 첫 번째 용량과 모든 원인으로 인한 PD 또는 사망의 가장 빠른 날짜 사이의 간격으로 정의됩니다. PD는 방사선 또는 사진 증거를 기반으로 했으며 평가는 RECIST, 버전 1.1에 따라 조사자가 수행했습니다. PD는 치료 시작 이후 기록된 직경의 최소 합을 기준으로 삼아 표적 병변의 직경 합이 최소 20% 증가한 것으로 정의됩니다(예: 최저점에서 백분율 변화, 여기서 최저점은 가장 작은 것으로 정의됨). 치료 시작 이후 기록된 직경의 합). 또한 합계는 5mm의 최저점에서 절대적으로 증가해야 합니다. BRAF-naive는 이전에 BRAF 억제제로 치료를 받지 않은 BRAF 돌연변이 양성 흑색종 환자였습니다.
첫 번째 투여일부터 질병 진행(PD) 또는 원인에 따른 사망의 가장 이른 날짜까지(최대 약 8년)
파트 B: BRAFi 나이브 흑색종 참가자의 전체 생존(OS)
기간: 최초 접종일부터 어떠한 원인으로 인한 사망일까지(최대 약 8년)
OS는 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지 연구 약물의 첫 번째 투여 사이의 시간 간격으로 정의됩니다. 죽지 않은 참가자의 경우 전체 생존은 마지막 접촉 날짜에서 검열되었습니다.
최초 접종일부터 어떠한 원인으로 인한 사망일까지(최대 약 8년)
파트 B: 개별 참가자에 대한 투여 전 및 투여 후 H-점수
기간: 선별검사 및 질병 진행 시(최대 약 8년)
종양 생검의 바이오마커인 p-ERK 및 p-AKT를 BRAF 돌연변이 대장암 참가자에 대해 평가했습니다. 강도와 염색 백분율을 포함하는 복합 점수인 H-점수는 생검 샘플에 존재하는 단백질 또는 인단백질의 양을 평가하는 방법입니다. 점수는 다음 공식으로 구합니다: (3 * 강하게 염색된 핵의 백분율) + (2 * 중간 정도 염색된 핵의 백분율) + (약하게 염색된 핵의 백분율). H-점수 범위는 0에서 300까지이며, 0점은 표적 단백질이 없음을 나타내고 H-점수 300은 표적 단백질의 최대 염색 및 강도를 나타냅니다.
선별검사 및 질병 진행 시(최대 약 8년)
파트 C(무작위): 전체 생존(OS)
기간: 무작위배정일로부터 어떠한 원인으로 인한 사망일까지(최대 약 7년)
OS는 임의의 원인으로 인한 사망일까지 무작위 배정일 사이의 시간 간격으로 정의됩니다. 죽지 않은 참가자의 경우 전체 생존은 마지막 접촉 날짜에서 검열되었습니다. 전체 생존을 계산할 때 교차 후 사망이 포함되었습니다.
무작위배정일로부터 어떠한 원인으로 인한 사망일까지(최대 약 7년)
파트 C: 다브라페닙 및 그 대사물의 혈장 농도
기간: 15일차, 8주차, 16주차, 24주차, 32주차, 40주차, 48주차, 56주차
다브라페닙 및 그 대사물인 하이드록시-다브라페닙(GSK2285403), 카르복시-다브라페닙(GSK2298683) 및 데스메틸-다브라페닙(GSK2167542)의 혈장 농도는 다브라페닙 및 트라메티닙의 일일 용량 후에 평가되었습니다.
15일차, 8주차, 16주차, 24주차, 32주차, 40주차, 48주차, 56주차
파트 C: 트라메티닙의 혈장 농도
기간: 15일차, 8주차, 16주차, 24주차, 32주차, 40주차, 48주차, 56주차
트라메티닙의 혈장 농도는 다브라페닙 및 트라메티닙의 일일 투여 후 평가되었습니다.
15일차, 8주차, 16주차, 24주차, 32주차, 40주차, 48주차, 56주차
파트 C: 다브라페닙 및 트라메티닙의 경구 허가(CL/F)
기간: 15일차, 8주차, 16주차, 24주차, 32주차, 40주차, 48주차
다브라페닙 및 트라메티닙의 경구 청소율(CL/F)은 모집단 접근법을 사용하여 평가되었습니다. 경구 청소율(CL/F)은 대사 및 배설 과정에 의해 단위 시간당 약물이 제거된 혈관 구획 내 혈장의 겉보기 부피로 정의됩니다. 다브라페닙의 경우 모집단 CL/F는 유도성 및 비유도성 CL/F로 정의됩니다. 다브라페닙은 자체 대사를 유도하기 때문에 정상 상태에서 총 경구 청소율은 비유도(1일) 성분과 유도 성분을 포함하며, 이는 모집단 PK 모델로 추정됩니다.
15일차, 8주차, 16주차, 24주차, 32주차, 40주차, 48주차
파트 C: 다브라페닙 및 트라메티닙의 경구 분포 용적(V/F)
기간: 15일차, 8주차, 16주차, 24주차, 32주차, 40주차, 48주차
다브라페닙 및 트라메티닙의 경구 분포 용적(V/F)은 모집단 접근법을 사용하여 평가되었습니다. 구강 분포 용적(V/F)은 중앙 구획의 겉보기 분포 용적으로 정의됩니다.
15일차, 8주차, 16주차, 24주차, 32주차, 40주차, 48주차
파트 D: 다브라페닙 대사산물의 Cmax
기간: 1일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간. 21일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 10시간
1일차와 21일차에 DAB 단독 및 반복 투여 후 다브라페닙 대사산물인 히드록시-다브라페닙(GSK2285403), 카르복시-다브라페닙(GSK2298683) 및 데스메틸-다브라페닙(GSK2167542)의 최대 농도(Cmax)를 측정했습니다. .
1일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간. 21일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 10시간
파트 D: 다브라페닙 대사산물의 Tmax
기간: 1일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간. 21일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 10시간
DAB 단독 및 반복 투여 후 DAB 대사물 하이드록시-다브라페닙(GSK2285403), 카르복시-다브라페닙(GSK2298683) 및 데스메틸-다브라페닙(GSK2167542)의 Cmax(tmax)까지의 시간을 DAB 단독 및 트라메티닙과 조합하여 1일 및 1일에 측정했습니다. 21.
1일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간. 21일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 10시간
파트 D: 다브라페닙 대사물의 농도-시간 곡선(AUC) 아래 면적
기간: 1일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간. 21일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 10시간
투여 전부터 투여 간격까지(AUC[0-tau]), 투여 전부터 정량화 가능한 농도의 마지막 시간까지(AUC[0-tau]), DAB 단독 및 반복 투여 후 트라메티닙과 병용하여 DAB 대사산물 하이드록시-다브라페닙(GSK2285403), 카르복시-다브라페닙(GSK2298683) 및 데스메틸-다브라페닙(GSK2167542)의 무한대(AUC[0-inf])로 외삽한 용량을 측정했습니다. 1일차와 21일차.
1일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간. 21일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 10시간
파트 D: 트라메티닙의 Cmax 평가
기간: 1일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간. 21일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 10시간
DAB와 함께 단일 및 반복 투여 후 트라메티닙의 Cmax는 1일 및 21일에 관찰되었습니다. 다브라페닙의 PK 분석을 위한 혈액 샘플은 투여 전 1일 및 21일과 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간(1일만)에 채취했습니다. 복용량 관리. 혈장 농도-시간 곡선에서 PK 매개변수 tmax는 WinNonlin을 사용한 표준 비구획 분석에 의해 결정되었습니다. DAB 75 mg에서 DAB 75 mg + Trametinib 2 mg을 받는 참가자 및 DAB 150 mg에서 DAB 150 mg + Trametinib 2 mg을 받는 참가자 29일까지 트라메티닙을 투여받지 않았음; 따라서 Cmax는 1일과 21일에 이들 참가자에서 분석되지 않았습니다.
1일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간. 21일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 10시간
파트 D: 트라메티닙의 Tmax 평가
기간: 1일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간. 21일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 10시간
다브라페닙(DAB)과 함께 단일 및 반복 투여 후 트라메티닙의 tmax는 1일 및 21일에 관찰되었습니다. 다브라페닙의 PK 분석을 위한 혈액 샘플은 투여 전 1일 및 21일과 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간(1일만)에 채취했습니다. 복용량 관리. 혈장 농도-시간 곡선에서 PK 매개변수 tmax는 WinNonlin을 사용한 표준 비구획 분석에 의해 결정되었습니다. DAB 75 mg에서 DAB 75 mg + Trametinib 2 mg을 받는 참가자 및 DAB 150 mg에서 DAB 150 mg + Trametinib 2 mg을 받는 참가자 29일까지 트라메티닙을 투여받지 않았음; 따라서 1일과 21일에 이들 참가자에서 tmax를 분석하지 않았습니다.
1일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간. 21일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 10시간
파트 D: 트라메티닙의 농도-시간 곡선 평가 아래 영역
기간: 1일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간. 21일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 10시간
티메티닙 단독 및 다브라페닙 병용의 단일 및 반복 투여 후 AUC(0-tau)가 1일과 21일에 관찰되었습니다. 다브라페닙의 PK 분석을 위한 혈액 샘플은 투여 전 1일 및 21일과 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간(1일만)에 채취했습니다. 복용량 관리. 혈장 농도-시간 곡선에서 PK 매개변수 tmax는 WinNonlin을 사용한 표준 비구획 분석에 의해 결정되었습니다. DAB 75 mg에서 DAB 75 mg + Trametinib 2 mg을 받는 참가자 및 DAB 150 mg에서 DAB 150 mg + Trametinib 2 mg을 받는 참가자 29일까지 트라메티닙을 투여받지 않았음; 따라서 AUC(0-tau)는 1일과 21일에 이들 참가자에서 분석되지 않았습니다.
1일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 24시간. 21일: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 10시간
파트 D: 참가자 중 조사관이 평가한 최상의 전체 반응을 보인 참가자 수
기간: 연구 약물의 첫 번째 투여일부터 확인된 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 문서화된 증거까지(최대 약 7년)
최상의 전체 반응은 완전한 반응으로 정의됩니다(CR: 모든 표적 병변의 소실. 모든 병리학적 림프절은 단축에서 <10 밀리미터[mm]여야 합니다.) 또는 부분 반응(PR: 대상 병변의 직경 합계에서 최소 30% 감소, 참조로, 직경[예: 기준선으로부터 백분율 변화]). PR 또는 CR 상태를 지정하려면 반응 기준이 처음 충족된 후 28일 이상 확증적 질병 평가를 수행해야 합니다. 응답은 고형 종양의 응답 평가 기준(RECIST), 버전 1.1에 따라 조사관에 의해 평가되었습니다.
연구 약물의 첫 번째 투여일부터 확인된 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 문서화된 증거까지(최대 약 7년)
파트 D: 조사자가 평가한 응답 기간
기간: 질병 진행 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 빠른 날짜까지 PR 또는 CR의 첫 번째 문서화된 증거(최대 약 7년)
CR(모든 표적 병변의 소멸. 모든 병리학적 림프절은 단축이 10mm 미만이어야 합니다.) 또는 PR(표적 병변의 직경 합계가 최소 30% 감소, 기준선 직경 합계[예: 백분율 변화 기준선부터])는 PR 또는 CR의 첫 번째 문서화된 증거부터 모든 원인으로 인한 질병 진행(PD) 또는 사망의 첫 번째 문서화된 징후까지의 시간으로 정의됩니다. PD는 치료 시작 이후 기록된 직경의 최소 합을 기준으로 삼아 표적 병변의 직경 합이 최소 20% 증가한 것으로 정의됩니다(예: 최저점에서 백분율 변화, 여기서 최저점은 가장 작은 것으로 정의됨). 치료 시작 이후 기록된 직경의 합). 또한 합계는 5mm의 최저점에서 절대적으로 증가해야 합니다.
질병 진행 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 빠른 날짜까지 PR 또는 CR의 첫 번째 문서화된 증거(최대 약 7년)
파트 D: 연구자가 평가한 무진행 생존(PFS)
기간: 무작위배정 날짜부터 질병 진행(PD) 또는 모든 원인으로 인한 사망의 가장 이른 날짜까지(최대 약 7년)
PFS는 무작위 배정 날짜와 모든 원인으로 인한 PD 또는 사망의 가장 빠른 날짜 사이의 간격으로 정의됩니다. PD는 방사선 또는 사진 증거를 기반으로 했으며 평가는 RECIST, 버전 1.1에 따라 조사자가 수행했습니다. PD는 치료 시작 이후 기록된 직경의 최소 합을 기준으로 삼아 표적 병변의 직경 합이 최소 20% 증가한 것으로 정의됩니다(예: 최저점에서 백분율 변화, 여기서 최저점은 가장 작은 것으로 정의됨). 치료 시작 이후 기록된 직경의 합). 또한 합계는 5mm의 최저점에서 절대적으로 증가해야 합니다.
무작위배정 날짜부터 질병 진행(PD) 또는 모든 원인으로 인한 사망의 가장 이른 날짜까지(최대 약 7년)
파트 D: 전체 생존(OS)
기간: 최초 접종일로부터 어떠한 원인으로 인한 사망일까지(최대 약 7년)
OS는 임의의 원인으로 인한 사망일까지 무작위 배정일 사이의 시간 간격으로 정의됩니다. 죽지 않은 참가자의 경우 전체 생존은 마지막 접촉 날짜에서 검열되었습니다.
최초 접종일로부터 어떠한 원인으로 인한 사망일까지(최대 약 7년)

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Novartis Pharmaceuticals

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2010년 3월 26일

기본 완료 (실제)

2012년 5월 31일

연구 완료 (실제)

2018년 2월 27일

연구 등록 날짜

최초 제출

2010년 2월 12일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2010년 2월 18일

처음 게시됨 (추정)

2010년 2월 19일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2019년 7월 5일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2019년 6월 25일

마지막으로 확인됨

2019년 6월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 113220

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

미정

IPD 계획 설명

Novartis는 자격을 갖춘 외부 연구원과 공유하고, 환자 수준 데이터에 액세스하고, 적격 연구의 임상 문서를 지원하기 위해 최선을 다하고 있습니다. 이러한 요청은 과학적 가치를 바탕으로 독립적인 검토 패널에서 검토하고 승인합니다. 제공된 모든 데이터는 해당 법률 및 규정에 따라 시험에 참여한 환자의 개인 정보를 존중하기 위해 익명으로 처리됩니다.

이 시험 데이터 가용성은 www.clinicalstudydatarequest.com에 설명된 기준 및 프로세스에 따릅니다.

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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