Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Undersøk sikkerhet, farmakokinetikk og farmakodynamikk til GSK2118436 og GSK1120212

25. juni 2019 oppdatert av: Novartis Pharmaceuticals

En åpen, doseøkningsstudie, fase I/II-studie for å undersøke sikkerheten, farmakokinetikken, farmakodynamikken og den kliniske aktiviteten til BRAF-hemmeren GSK2118436 i kombinasjon med MEK-hemmeren GSK1120212 hos pasienter med BRAF-mutant metastatisk melanom

Dette var en åpen, doseøkningsstudie for å undersøke sikkerheten, farmakokinetikken, farmakodynamikken og den kliniske aktiviteten til GSK2118436 og GSK1120212 i kombinasjon. Denne studien ble utformet i fire deler. I del A ble effekten av gjentatte doser av GSK1120212 på farmakokinetikken til enkeltdose GSK2118436 undersøkt før evaluering av kombinasjonsregimer. I del B ble rekkevidden av tolererte dosekombinasjoner identifisert ved hjelp av en doseeskaleringsprosedyre. I del C ble ulike dosekombinasjoner av GSK2118436 og GSK1120212 evaluert, basert på resultater fra doseeskaleringskohortene. I del D ble farmakokinetikken og sikkerheten til GSK2118436 administrert som HPMC-kapsler alene og i kombinasjon med GSK1120212 evaluert.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

I løpet av del A mottok en gruppe forsøkspersoner en enkeltdose av GSK2118436 alene (dag 1) og deretter gjentatte doser av GSK1120212 for (dag 2 til og med dag 15). Doseregimet for GSK1120212 var kontinuerlig dosering. En andre enkeltdose av GSK2118436 ble administrert på dag 15 samtidig med GSK1120212. Dag 16 til og med dag 28 var en utvaskingsperiode, der ingen studiemedisin ble administrert. Fra og med dag 29 fikk forsøkspersoner som valgte å fortsette å delta i studien doser med GSK2118436. Dosen av GSK2118436 etter dag 29 kan bli endret basert på nye data fra førstegangsstudien BRF112680 på mennesker. Dosen kan økes til et dosenivå som er fullført og bestemt til å være mindre enn eller lik den maksimalt tolererte dosen i den studien.

Del B av studien inkluderte kohorter i økende doser for å identifisere et sett med tillatte doser som skal utvides i del C. Forsøkspersoner ble registrert i en 3+3 kohortdesign, med foreløpige dosenivåer av begge legemidlene. Beslutningen om eskalering til neste dosenivå av GSK1120212 og GSK2118436 ble videre styrt av en Bayesiansk logistisk regresjonsmodell. Den første kohorten startet med lave doser for begge legemidlene. Doser opptil 300 mg/dag for GSK2118436 og opptil 3 mg QD for GSK1120212 ble studert. Startdosen kan reduseres basert på nye data fra andre studier og fra del A.

Ekspansjonskohorter registrert i del C ved dosenivåer på GSK2118436 og GSK1120212 som definert i del B. En av de utvalgte dosene kan inkludere GSK2118436 administrert som monoterapi i en tolerabel dose (mindre enn eller lik den maksimale tolererte dosen) bestemt i BRF112680. Del C var en randomisert åpen fase II-del av studien, og besto av ekspansjonskohorter som undersøkte 2 til 3 dosenivåer av GSK2118436- og GSK1120212-dosering i kombinasjon, og GSK2118436 administrert som monoterapi. Forsøkspersonene ble tildelt behandlingsarmer på en randomisert måte for å sammenligne tolerabilitet og sikkerhet. Populasjon PK-parametre, klinisk aktivitet, varighet av respons og sikkerhet for GSK2118436 og GSK1120212 dosert oralt i kombinasjon og GSK2118436 som monoterapi ble evaluert.

Del D besto av evaluering av farmakokinetikken til GSK2118436 HPMC-kapsler administrert som monoterapi og i kombinasjon med GSK1120212. Farmakokinetikken til GSK2118436 ble vurdert etter en enkeltdose på dag 1 og etter gjentatt dosering (dag 21) og sammenlignet mellom kombinasjon og monoterapi. Farmakokinetikken til GSK1120212 ble også vurdert. Sikkerhet, tolerabilitet og klinisk aktivitet ble evaluert i 4 doseringskohorter. Disse kohortene kan utvides for ytterligere sikkerhetsdata. Forsøkspersonene ble randomisert til forskjellige kohorter.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

430

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Australia
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australia, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Australia, 3084
        • Novartis Investigative Site
  • Forente stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco, California, Forente stater, 94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Forente stater, 06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, Forente stater, 33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium, Maryland, Forente stater, 21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Forente stater, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Forente stater, 37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville, Tennessee, Forente stater, 37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030-4009
        • Novartis Investigative Site

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Viktige inkluderingskriterier:

  • Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.
  • mann eller kvinne 18 år eller eldre; i stand til å svelge og beholde orale medisiner.
  • BRAF mutasjonspositivt melanom eller kolorektal kreft; andre BRAF-mutasjonspositive tumortyper kan vurderes.
  • Målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1.
  • Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 eller 1 for del A og B. Emner med Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 2 eller mindre kan inngå i del C med godkjenning av medisinsk monitor.
  • Godta prevensjonskravene.
  • Kalsiumfosforprodukt mindre enn 4,0 mmol2/L2.
  • Tilstrekkelig organsystemfunksjon.

Nøkkelekskluderingskriterier:

  • Mottar for tiden kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi).
  • Del A og del B: Tidligere eksponering for BRAF- eller MEK-hemmere med mindre godkjent av GSK Medical Monitor.
  • Del C: Tidligere eksponering for BRAF- eller MEK-hemmere. Tidligere anti-kreftbehandling i metastatisk setting, med unntak av opptil ett regime med kjemoterapi og/eller interleukin-2 (IL-2).
  • Del D: Tidligere eksponering for BRAF-hemmere. En utvaskingsperiode på 6 uker er nødvendig for ipilimumab.
  • Mottatt et kreftmedisin i løpet av 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) etter administrering av studiemedisinen --- minst 14 dager må ha gått mellom siste dose av tidligere kreftmedisin og den første dosen av studere stoffet.
  • Gjeldende bruk av en forbudt medisin eller krever noen av disse medisinene under behandling med studiemedisin.
  • Nåværende bruk av terapeutisk warfarin.
  • Enhver større operasjon, strålebehandling eller immunterapi i løpet av de siste 4 ukene. Begrenset strålebehandling i løpet av de siste 2 ukene.
  • Kjemoterapiregimer med forsinket toksisitet i løpet av de siste 4 ukene. Kjemoterapiregimer gitt kontinuerlig eller på ukentlig basis med begrenset potensiale for forsinket toksisitet i løpet av de siste 2 ukene.
  • Uavklart toksisitet større enn National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4 Grad 1 fra tidligere anti-kreftbehandling unntatt alopecia.
  • Anamnese med retinal veneokklusjon, sentral serøs retinopati eller glaukom.
  • Predisponerende faktorer for retinal veneokklusjon inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes, ukontrollert hyperlipidemi og koagulopati.
  • Synlig retinal patologi vurdert ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for retinal veneokklusjon eller sentral serøs retinopati.
  • Intraokulært trykk større enn 21 mm Hg målt ved tonografi.
  • Glaukom diagnostisert innen en måned før studiedag 1.
  • Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre betydelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
  • Kjent humant immunsviktvirus, hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon.
  • Primær malignitet i sentralnervesystemet.
  • Ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastaser, leptomeningeal sykdom eller ryggmargskompresjon. Pasienter som er på en stabil dose kortikosteroider i mer enn 1 måned eller avbrutt kortikosteroider i 2 uker, kan registreres med godkjenning av medisinsk monitor. Forsøkspersoner har ikke lov til å motta enzyminduserende antiepileptika.

  • Personer med hjernemetastaser er ekskludert, med mindre

    en. Alle kjente lesjoner må tidligere behandles med kirurgi eller stereotaktisk strålekirurgi, og b. Hjernelesjoner, hvis de fortsatt er til stede, må bekreftes stabile (dvs. ingen økning i lesjonsstørrelse) i ≥90 dager før første dose i studien (må dokumenteres med to påfølgende MR- eller CT-skanninger med kontrast), og c. Asymptomatisk uten behov for kortikosteroider i ≥ 30 dager før første dose i studien, og d. Ingen enzyminduserende antikonvulsiva i ≥ 30 dager før første dose i studien.

  • Historie med alkohol- eller narkotikamisbruk innen 6 måneder før screening.
  • Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen.
  • QTc-intervall større enn eller lik 480 msek.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 24 ukene.
  • Klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Associations funksjonelle klassifiseringssystem.
  • Unormal hjerteklaffmorfologi (emner med minimale abnormiteter kan legges inn på studie med godkjenning fra medisinsk monitor.
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer eller permanent pacemaker.
  • Hjertemetastaser
  • Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til legemidler som er kjemisk relatert til studiemedikamenter eller hjelpestoffer.
  • Gravid eller ammende kvinne.
  • Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen.
  • Ukontrollert diabetes, hypertensjon eller andre medisinske tilstander som kan forstyrre vurderingen av toksisitet.
  • Personer med kjent glukose 6 fosfat dehydrogenase mangel.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
  • Masking: INGEN

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
EKSPERIMENTELL: Arm del A
Dag 1: GSK2118436 75mg; Dag 2 til og med dag 16: GSK1120212 2 mg; Dag 15: GSK2118436 75mg +GSK1120212 2mg Legemiddel-legemiddelinteraksjon
Legemiddel: GSK2118436
GSK2118436 er en potent og selektiv hemmer av BRAF-kinaseaktivitet med en virkemåte forenlig med adenosintrifosfat-konkurrerende hemming.
Legemiddel: GSK1120212
GSK1120212 er en potent og svært selektiv hemmer av MEK1/2-aktivering og kinaseaktivitet.
EKSPERIMENTELL: Arm del B
GSK2118436 + GSK1120212 Doseeskalering til maksimal tolerert kombinasjonsdose
Legemiddel: GSK2118436
GSK2118436 er en potent og selektiv hemmer av BRAF-kinaseaktivitet med en virkemåte forenlig med adenosintrifosfat-konkurrerende hemming.
EKSPERIMENTELL: Arm del C
GSK2118436 + GSK1120212 kohortutvidelse for sikkerhet og effekt
Legemiddel: GSK2118436
GSK2118436 er en potent og selektiv hemmer av BRAF-kinaseaktivitet med en virkemåte forenlig med adenosintrifosfat-konkurrerende hemming.
Legemiddel: GSK1120212
GSK1120212 er en potent og svært selektiv hemmer av MEK1/2-aktivering og kinaseaktivitet.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Del A: Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av en enkelt dose dabrafenib administrert alene og i kombinasjon med trametnib
Tidsramme: Dag 15
Blodprøver for farmakokinetisk analyse av dabrafenib og dets metabolitter hydroksy-dabrafenib (GSK2285403), karboksy-dabrafenib (GSK2298683) og desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) ble tatt ved pre-dose og ved 1, 2, 6, 8, 4, , 10 og 24 timer etter administrering av dabrafenib. Fra plasmakonsentrasjon-tid-kurven ble PK-parameteren Cmax bestemt ved standard ikke-kompartmental analyse ved bruk av WinNonlin. Cmax-data rapporteres som geometriske minste kvadraters gjennomsnitt.
Dag 15
Del A: AUC (0-t) og AUC (0-inf) av Dabrafenib og dets metabolitter
Tidsramme: Dag 15
Blodprøver for farmakokinetisk analyse av dabrafenib og dets metabolitter hydroksy-dabrafenib (GSK2285403), karboksy-dabrafenib (GSK2298683) og desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) ble tatt ved pre-dose og ved 1, 2, 3, 8, 6, 6 10 og 24 timer etter administrering av dabrafenib. AUC er definert som arealet under dabrafenib konsentrasjon-tid-kurven som et mål på legemiddeleksponering. AUC (0-inf) er definert som arealet under konsentrasjon-tid-kurven fra tid null (fordose) ekstrapolert til uendelig tid. AUC (0-t) er definert som areal under konsentrasjon-tid-kurven fra tid null (fordose) til siste tidspunkt for kvantifiserbar konsentrasjon. Dato er rapportert som geometriske minste kvadraters gjennomsnitt.
Dag 15
Del B: Antall deltakere med enhver bivirkning (AE) eller alvorlig bivirkning (SAE)
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 8 år)
En AE er definert som ethvert ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom (ny eller forverret) som er tidsmessig forbundet med bruk av et legemiddel. En SAE er definert som enhver uheldig medisinsk hendelse som, ved enhver dose, resulterer i døden, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i uførhet/uførhet, er en medfødt anomali/fødselsdefekt, eller er en hendelse av mulig medikamentindusert leverskade.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 8 år)
Del B: Antall deltakere med dårligst mulig endring i kjemitoksisitetsgrad fra baseline
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 8 år)
Klinisk kjemiparametere ble oppsummert i henhold til National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad, versjon 4.0. Grad 1, Mild; Karakter 2, Moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invalidiserende; Grad 5, død. Data presenteres kun for de parameterne der det skjedde en økning til grad 3 eller grad 4. Deltakere med manglende baseline karakter ble antatt å ha baseline karakter på 0. Alle økninger var en økning i karakter fra baseline. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 8 år)
Del B: Antall deltakere med dårligst mulig kjemi-endring fra baseline med hensyn til normalområde
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 8 år)
For Clinical Chemistry-parametere som ikke ble gradert i henhold til NCI CTCAE-kriterier, ble endringer over (Høy) og under (Lav) normalområdet evaluert. Deltakere med manglende baseline ble antatt å være innenfor normalområdet. Deltakerne ble talt to ganger hvis emnet "Redusert til lav" og Økning til høy" i løpet av post-baseline-perioden. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 8 år)
Del B: Antall deltakere med dårligst mulig hematologisk toksisitetsgradsendring fra baseline
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 8 år)
Hematologiske parametere ble oppsummert i henhold til National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad, versjon 4.0. Grad 1, Mild; Karakter 2, Moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invalidiserende; Grad 5, død. Data presenteres kun for de parameterne der det skjedde en økning til grad 3 eller grad 4. Deltakere med manglende baseline karakter ble antatt å ha baseline karakter på 0. Alle økninger var en økning i karakter fra baseline. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 8 år)
Del B: Antall deltakere med verstefalls hematologiendring fra baseline med hensyn til normalområde
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 8 år)
For hematologiske parametere som ikke ble gradert i henhold til NCI CTCAE-kriterier, ble endringer over (Høy) og under (Lav) normalområdet evaluert. Deltakere med manglende baseline ble antatt å være innenfor normalområdet. Deltakerne ble talt to ganger hvis emnet "Redusert til lav" og Økning til høy" i løpet av post-baseline-perioden. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 8 år)
Del B: Antall deltakere med angitt verstefallsendring fra baseline i hjertefrekvens og blodtrykk
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 8 år)
Blodtrykk og hjertefrekvens ble oppsummert i henhold til NCI CTCAE-grad, versjon 4.0. Grad 1, Mild; Karakter 2, Moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invalidiserende; Grad 5, død. Data presenteres kun for de parameterne der en økning til G3 eller G4 skjedde. Blodtrykksmåling inkluderte systolisk blodtrykk (SBP, millimeter kvikksølv [mmHg]) og diastolisk BP (DBP). Hjertefrekvens er et mål på hjerteslag per minutt (bpm). Endringer i hjertefrekvens, enten reduksjon til <60 bpm, endring til normal eller ingen endring, eller økning til >100 bpm, vises.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 8 år)
Del C (Randomisert): Antall deltakere med BRAF-mutant metastatisk melanom med beste overordnede respons som vurdert av etterforskeren
Tidsramme: Fra den første dosen med studiemedisin til det første dokumenterte beviset på bekreftet fullstendig respons eller delvis respons (opptil ca. 7 år)
Beste samlede respons er definert som fullstendig respons (CR: forsvinningen av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter må være <10 millimeter [mm] i den korte aksen.) eller delvis respons (PR: minst 30 % reduksjon i summen av diametrene til mållesjonene, tatt som referanse, baseline summen av diametre [f.eks. prosentvis endring fra grunnlinje]). Deltakere med ukjente eller manglende svar ble ansett som ikke-responderere. For å få status som PR eller CR, bør en bekreftende sykdomsvurdering ha blitt utført minst 28 dager etter at kriteriene for respons først var oppfylt. Responsen ble evaluert av en etterforsker i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versjon 1.1.
Fra den første dosen med studiemedisin til det første dokumenterte beviset på bekreftet fullstendig respons eller delvis respons (opptil ca. 7 år)
Del C (Randomisert): Antall deltakere med BRAF-mutant metastatisk melanom med beste overordnede respons vurdert av blinded Independent Central Review (BICR)
Tidsramme: Fra den første dosen med studiemedisin til det første dokumenterte beviset på bekreftet fullstendig respons eller delvis respons (opptil ca. 19 måneder)
Beste samlede respons er definert som fullstendig respons (CR: forsvinningen av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter må være <10 mm i den korte aksen.) eller delvis respons (PR: minst 30 % reduksjon i summen av diametrene til mållesjonene, tatt som referanse, baseline-summen av diametrene [f.eks. , prosentvis endring fra baseline]). Deltakere med ukjente eller manglende svar ble ansett som ikke-responderere. For å få status som PR eller CR, bør en bekreftende sykdomsvurdering ha blitt utført minst 28 dager etter at kriteriene for respons først var oppfylt. Responsen ble evaluert av BICR i henhold til RECIST, versjon 1.1.
Fra den første dosen med studiemedisin til det første dokumenterte beviset på bekreftet fullstendig respons eller delvis respons (opptil ca. 19 måneder)
Del C (Crossover): Antall deltakere med BRAF-mutant metastatisk melanom med beste overordnede respons som vurdert av etterforskeren
Tidsramme: Fra den første dosen med studiemedisin til det første dokumenterte beviset på bekreftet fullstendig respons eller delvis respons (opptil ca. 7 år)
Beste samlede respons er definert som fullstendig respons (CR: forsvinningen av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter må være <10 mm i den korte aksen.) eller delvis respons (PR: minst 30 % reduksjon i summen av diametrene til mållesjonene, tatt som referanse, baseline-summen av diametrene [f.eks. , prosentvis endring fra baseline]). Deltakere med ukjente eller manglende svar ble ansett som ikke-responderere. For å få status som PR eller CR, bør en bekreftende sykdomsvurdering ha blitt utført minst 28 dager etter at kriteriene for respons først var oppfylt. Responsen ble evaluert av en etterforsker i henhold til RECIST, versjon 1.1.
Fra den første dosen med studiemedisin til det første dokumenterte beviset på bekreftet fullstendig respons eller delvis respons (opptil ca. 7 år)
Del C (Randomisert): Progresjonsfri overlevelse (PFS) som vurdert av etterforskeren
Tidsramme: Fra randomiseringsdatoen til den tidligste datoen for sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 7 år)
PFS er definert som intervallet mellom datoen for randomisering og den tidligste datoen for PD eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. PD var basert på radiografisk eller fotografisk bevis, og vurderinger ble gjort av etterforskeren i henhold til RECIST, versjon 1.1. PD er definert som en økning på minst 20 % i summen av diametrene til mållesjoner, tatt som referanse, den minste summen av diametre registrert siden behandlingen startet (f.eks. prosentvis endring fra nadir, der nadir er definert som den minste summen av diametre registrert siden behandlingsstart). I tillegg skal summen ha en absolutt økning fra nadir på 5 mm. Deltakere som mottok kreftbehandling før datoen for dokumenterte hendelser, ble sensurert ved siste tilstrekkelige vurdering før behandlingsstart. Hvis deltakeren ikke hadde en dokumentert dato for hendelser, ble PFS og overlevelse sensurert på datoen for siste tilstrekkelige vurdering.
Fra randomiseringsdatoen til den tidligste datoen for sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 7 år)
Del C (Crossover): Progresjonsfri overlevelse (PFS) som vurdert av etterforskeren
Tidsramme: Fra den første dosen med studiemedisin til den tidligste datoen for sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 7 år)
PFS er definert som intervallet mellom den første dosen med studiemedisin og den tidligste datoen for PD eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. PD var basert på radiografisk eller fotografisk bevis, og vurderinger ble gjort av etterforskeren i henhold til RECIST, versjon 1.1. PD er definert som en økning på minst 20 % i summen av diametrene til mållesjoner, tatt som referanse, den minste summen av diametre registrert siden behandlingen startet (f.eks. prosentvis endring fra nadir, der nadir er definert som den minste summen av diametre registrert siden behandlingsstart). I tillegg skal summen ha en absolutt økning fra nadir på 5 mm. Deltakerne mottok kreftbehandling før datoen for dokumenterte hendelser, og ble sensurert ved siste adekvate vurdering, før behandlingsstart. Hvis deltakeren ikke hadde en dokumentert dato for hendelser, ble PFS og overlevelse sensurert på datoen for siste tilstrekkelige vurdering.
Fra den første dosen med studiemedisin til den tidligste datoen for sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 7 år)
Del C (Randomisert): Progresjonsfri overlevelse (PFS) som vurdert av Blinded Independent Central Review (BICR)
Tidsramme: Fra datoen for randomisering til den tidligste datoen for sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 19 måneder)
PFS er definert som intervallet mellom datoen for randomisering og den tidligste datoen for PD eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. PD var basert på radiografisk eller fotografisk bevis, og vurderinger ble gjort av BICR i henhold til RECIST, versjon 1.1. PD er definert som en økning på minst 20 % i summen av diametrene til mållesjoner, tatt som referanse, den minste summen av diametre registrert siden behandlingen startet (f.eks. prosentvis endring fra nadir, der nadir er definert som den minste summen av diametre registrert siden behandlingsstart). I tillegg skal summen ha en absolutt økning fra nadir på 5 mm. Deltakere som mottok kreftbehandling før datoen for dokumenterte hendelser, ble sensurert ved siste tilstrekkelige vurdering før behandlingsstart. Hvis deltakeren ikke hadde en dokumentert dato for hendelser, ble PFS og overlevelse sensurert på datoen for siste tilstrekkelige vurdering
Fra datoen for randomisering til den tidligste datoen for sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 19 måneder)
Del C (Randomisert): Varighet av respons som vurdert av etterforskeren og blindet uavhengig sentral gjennomgang (BICR)
Tidsramme: Første dokumenterte bevis på PR eller CR frem til datoen for det første dokumenterte tegn på sykdomsprogresjon eller datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 19 måneder)
Varighet av respons for deltakere med enten en CR (forsvinningen av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter må være <10 mm i den korte aksen.) eller PR (minst 30 % reduksjon i summen av diametrene til mållesjoner, tatt som referanse, baseline-summen av diametrene [f.eks. prosentvis endring) fra baseline]) er definert som tiden fra det første dokumenterte beviset på en PR eller CR til det første dokumenterte tegn på sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. PD er definert som en økning på minst 20 % i summen av diametrene til mållesjoner, tatt som referanse, den minste summen av diametre registrert siden behandlingen startet (f.eks. prosentvis endring fra nadir, der nadir er definert som den minste summen av diametre registrert siden behandlingsstart). I tillegg skal summen ha en absolutt økning fra nadir på 5 mm.
Første dokumenterte bevis på PR eller CR frem til datoen for det første dokumenterte tegn på sykdomsprogresjon eller datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 19 måneder)
Del C (Randomisert): Antall deltakere med en hvilken som helst bivirkning (AE) eller alvorlig bivirkning (SAE)
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
En AE er definert som ethvert ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom (ny eller forverret) som er tidsmessig forbundet med bruk av et legemiddel. En SAE er enhver uheldig medisinsk hendelse som, uansett dose, resulterer i døden, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i funksjonshemming/inhabilitet, er en medfødt anomali/fødselsdefekt, eller er en hendelse av mulig medikament. -indusert leverskade.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Del C (Randomisert): Antall deltakere med dårligst mulig kjemitoksisitetsgradsendring fra baseline
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Klinisk kjemiparametere ble oppsummert i henhold til National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad, versjon 4.0. Grad 1, Mild; Karakter 2, Moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invalidiserende; Grad 5, død. Data presenteres kun for de parameterne der det skjedde en økning til grad 3 eller grad 4. Deltakere med manglende baseline karakter ble antatt å ha baseline karakter på 0. Alle økninger var en økning i karakter fra baseline. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Del C (Randomisert): Antall deltakere med kjemiendringer i verste fall fra baseline med hensyn til normalområde
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
For Clinical Chemistry-parametere som ikke ble gradert i henhold til NCI CTCAE-kriterier, ble endringer over (Høy) og under (Lav) normalområdet evaluert. Deltakere med manglende baseline ble antatt å være innenfor normalområdet. Deltakerne ble talt to ganger hvis emnet "Redusert til lav" og Økning til høy" i løpet av post-baseline-perioden. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Del C (Randomisert): Antall deltakere med dårligst mulig hematologisk toksisitetsgradsendring fra baseline
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Hematologiske parametere ble oppsummert i henhold til National Cancer Institutes (NCI) CTCAE-grad, versjon 4.0. Grad 1, Mild; Karakter 2, Moderat; Grad 3, Alvorlig; Grad 4, livstruende eller invalidiserende; Grad 5, død. Data presenteres kun for de parameterne der en økning grad 3 eller grad 4 skjedde. Deltakere med manglende baseline karakter ble antatt å ha baseline karakter på 0. Alle økninger var en økning i karakter fra baseline. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Del C (Randomisert): Antall deltakere med verstefalls hematologiendring fra baseline med hensyn til normalområde
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
For hematologiske parametere som ikke ble gradert i henhold til NCI CTCAE-kriterier, ble endringer over (Høy) og under (Lav) normalområdet evaluert. Deltakere med manglende baseline ble antatt å være innenfor normalområdet. Deltakerne ble talt to ganger hvis emnet "Redusert til lav" og Økning til høy" i løpet av post-baseline-perioden. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Del C (Randomisert): Antall deltakere med angitt verstefallsendring fra baseline i hjertefrekvens og blodtrykk
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Blodtrykket ble oppsummert i henhold til National Cancer Institutes (NCI) CTCAE-grad, versjon 4.0. Grad 1, Mild; Karakter 2, Moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invalidiserende; Grad 5, død. Data presenteres kun for de parametrene for hvilke en økning til G3 eller G4 skjedde trykkmåling inkluderte systolisk blodtrykk (BP, millimeter kvikksølv [mmHg]) og diastolisk blodtrykk (DBP). Worst case endring fra baseline ble beregnet som post-baseline verdi minus baseline verdi. Hjertefrekvens er et mål på hjerteslag per minutt (bpm). Endringer i hjertefrekvens, enten reduksjon til <60 bpm, endring til normal eller ingen endring, eller økning til >100 bpm, vises.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Del D (Analyt=GSK2118436): Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av en enkelt og gjentatt dose av Dabrafenib alene og i kombinasjon med trametinib
Tidsramme: Dag 1 og dag 21
PK-parameteren Cmax ble vurdert. Blodprøver for farmakokinetisk analyse av dabrafenib ble tatt før dose dag 1 og dag 21 før dose og etter 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer (kun 24 timer på dag 1) ) administrasjon etter dose. Fra plasmakonsentrasjon-tid-kurven ble PK-parameteren tmax bestemt ved standard ikke-kompartmental analyse ved bruk av WinNonlin. Cmax-data rapporteres som geometriske minste kvadraters gjennomsnitt.
Dag 1 og dag 21
Del D (Analyt=GSK2118436): Tmax for en enkelt og gjentatt dose av Dabrafenib alene og i kombinasjon med trametinib
Tidsramme: Dag 1 og dag 21
tmax er definert som tidspunktet for forekomst av Cmax. Blodprøver for PK-analyse av dabrafenib ble tatt på dag 1 og dag 21 før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer (kun 24 timer på dag 1) etter -doseadministrasjon. Fra plasmakonsentrasjon-tid-kurven ble PK-parameteren tmax bestemt ved standard ikke-kompartmental analyse ved bruk av WinNonlin.
Dag 1 og dag 21
Del D (Analyt=GSK2118436): AUC (0-tau) og AUC (0-inf) for enkeltdoser og gjentatte doser av Dabrafenib alene og i kombinasjon med trametinib
Tidsramme: Dag 1 og dag 21
PK-parametrene ble bestemt for areal under konsentrasjon-tid-kurven fra tid null (fordose) til siste tidspunkt for kvantifiserbar konsentrasjon AUC (0-tau) og fra tid null (fordose) ekstrapolert til uendelig tid AUC (0- inf). Blodprøver for farmakokinetisk analyse av metabolittene til dabrafenib ble tatt på dag 1 og dag 21 før dose og ved 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer (kun 24 timer på dag 1) ) administrasjon etter dose.
Dag 1 og dag 21
Del D: Antall deltakere med enhver bivirkning (AE) eller alvorlig bivirkning (SAE)
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
En AE er definert som ethvert ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom (ny eller forverret) som er tidsmessig forbundet med bruk av et legemiddel. En SAE er enhver uheldig medisinsk hendelse som, uansett dose, resulterer i døden, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i funksjonshemming/inhabilitet, er en medfødt anomali/fødselsdefekt, eller er en hendelse for mulig medikament. -indusert leverskade.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Del D: Antall deltakere med dårligst mulig endring i kjemitoksisitetsgrad fra baseline
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Klinisk kjemiparametere ble oppsummert i henhold til National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad, versjon 4.0. Grad 1, Mild; Karakter 2, Moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invalidiserende; Grad 5, død. Data presenteres kun for de parameterne der det skjedde en økning til grad 3 eller grad 4. Deltakere med manglende baseline karakter ble antatt å ha baseline karakter på 0. Alle økninger var en økning i karakter fra baseline. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Del D: Antall deltakere med dårligst mulig kjemi-endring fra baseline med hensyn til normalområde
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
For Clinical Chemistry-parametere som ikke ble gradert i henhold til NCI CTCAE-kriterier, ble endringer over (Høy) og under (Lav) normalområdet evaluert. Deltakere med manglende baseline ble antatt å være innenfor normalområdet. Deltakerne ble talt to ganger hvis emnet "Redusert til lav" og Økning til høy" i løpet av post-baseline-perioden. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Del D: Antall deltakere med dårligst mulig hematologisk toksisitetsendring fra baseline
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Hematologiske parametere ble oppsummert i henhold til National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad, versjon 4.0. Grad 1, Mild; Karakter 2, Moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invalidiserende; Grad 5, død. Data presenteres kun for de parameterne der det skjedde en økning til grad 3 eller grad 4. Deltakere med manglende baseline karakter ble antatt å ha baseline karakter på 0. Alle økninger var en økning i karakter fra baseline. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Del D: Antall deltakere med verstefalls hematologiendring fra baseline med hensyn til normalområde
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
For hematologiske parametere som ikke ble gradert i henhold til NCI CTCAE-kriterier, ble endringer over (Høy) og under (Lav) normalområdet evaluert. Deltakere med manglende baseline ble antatt å være innenfor normalområdet. Deltakerne ble talt to ganger hvis emnet "Redusert til lav" og Økning til høy" i løpet av post-baseline-perioden. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Del D: Antall deltakere med angitt verstefallsendring fra baseline i hjertefrekvens og blodtrykk
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)
Blodtrykket ble oppsummert i henhold til National Cancer Institutes (NCI) CTCAE-grad, versjon 4.0. Grad 1, Mild; Karakter 2, Moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invalidiserende; Grad 5, død. Data presenteres kun for de parametrene for hvilke en økning til G3 eller G4 skjedde trykkmåling inkluderte systolisk blodtrykk (BP, millimeter kvikksølv [mmHg]) og diastolisk blodtrykk (DBP). Worst case endring fra baseline ble beregnet som post-baseline verdi minus baseline verdi. Hjertefrekvens er et mål på hjerteslag per minutt (bpm). Endringer i hjertefrekvens, enten reduksjon til <60 bpm, endring til normal eller ingen endring, eller økning til >100 bpm, vises
Fra baseline (dag 1) til oppfølgingsbesøk (opptil ca. 7 år)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Del A: Steady state konsentrasjon av trametinib ved samtidig administrering av dabrafenib
Tidsramme: Dag 15 og dag 16
Steady state plasmakonsentrasjon (Css) av trametinib med samtidig dabrafenib-administrasjon ble vurdert på dag 15 og dag 16. Ved steady state er mengden medikament administrert (i en gitt tidsperiode) lik mengden legemiddel som er eliminert.
Dag 15 og dag 16
Del B: AUC [0-tau] av Dabrafenib (DAB) og dets metabolitt i kombinasjon med trametinib
Tidsramme: Dag 15 og dag 21
Areal under konsentrasjon-tid-kurven fra tid null (fordose) til siste tidspunkt for kvantifiserbar konsentrasjon (AUC [0-tau]) ble vurdert. Blodprøver for PK-analyse av dabrafenib og dets metabolitter hydroksy-dabrafenib (GSK2285403), karboksy-dabrafenib (GSK2298683) og desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) ble tatt på dag 15 før dose og dag 21 før dose og dag 21. , 4, 6 og 8 timer etter administrering av dosen.
Dag 15 og dag 21
Del B: Konsentrasjon før dose (bunn) ved slutten av doseringsintervallet (Ctau) og maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av dabrafenib og dets metabolitt i kombinasjon med trametinib
Tidsramme: Dag 15 og dag 21
Pre-dose (trough) konsentrasjon ved slutten av doseringsintervallet (Ctau) og maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) ble vurdert for plasma dabrafenib (DAB) etter gjentatt dosering av DAB administrert i kombinasjon med trametinib (T). Lavkonsentrasjonen er definert som plasmanivået til et farmasøytisk produkt målt like før neste dose. Blodprøver for PK-analyse av metabolittene hydroksy-dabrafenib (GSK2285403), karboksy-dabrafenib (GSK2298683) og desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) av dabrafenib ble tatt på dag 15 før-dose og dag 21 før-dose, kl. 4, 6 og 8 timer etter administrering.
Dag 15 og dag 21
Del B: Tmax av Dabrafenib og dets metabolitt i kombinasjon med trametinib
Tidsramme: Dag 15 og dag 21
Tmax er definert som tidspunktet for forekomst av Cmax. Tmax ble vurdert for plasmadabrafenib (DAB) etter gjentatt dosering av dabrafenib 75 og 150 mg to ganger daglig administrert i kombinasjon med trametinib. Blodprøver for PK-analyse av metabolittene hydroksy-dabrafenib (GSK2285403), karboksy-dabrafenib (GSK2298683) og desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) av dabrafenib ble tatt på dag 15 før-dose og dag 21 før-dose, kl. 4, 6 og 8 timer etter administrering.
Dag 15 og dag 21
Del B (Analyt=GSK1120212): AUC (0-tau) vurdering av trametinib i kombinasjon med dabrafenib
Tidsramme: Dag 15 og dag 21
AUC (0-tau) er definert som areal under konsentrasjon-tid-kurven fra tid null (fordose) til siste tidspunkt for kvantifiserbar konsentrasjon. AUC (0-tau) ble vurdert for plasmatrametinib etter gjentatt dosering av trametinib i kombinasjon med dabrafenib. Blodprøver for farmakokinetisk analyse av metabolittene til dabrafenib ble tatt på dag 15 før dose og dag 21 før dose og 1, 2, 4, 6 og 8 timer etter administrering.
Dag 15 og dag 21
Del B (Analyt=GSK1120212): Ctau- og Cmax-vurderinger av trametinib i kombinasjon med dabrafenib
Tidsramme: Dag 15 og dag 21
Pre-dose (trough) konsentrasjon ved slutten av doseringsintervallet (Ctau) og maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) ble vurdert for plasmatrametinib etter gjentatt dosering av trametinib i kombinasjon med dabrafenib. Blodprøver for farmakokinetisk analyse av metabolittene til dabrafenib ble tatt på dag 15 før dose eller dag 21 før dose og 1, 2, 4, 6 og 8 timer etter administrering.
Dag 15 og dag 21
Del B (Analyt=GSK1120212): Tmax-vurdering av trametinib i kombinasjon med dabrafenib
Tidsramme: Dag 15 og dag 21
Tmax er definert som tidspunktet for forekomst av Cmax. PK-parameteren for tmax ble vurdert for plasmatrametinib etter gjentatt dosering av trametinib i kombinasjon med dabrafenib. Blodprøver for farmakokinetisk analyse av metabolittene til dabrafenib ble tatt på dag 15 før dose eller dag 21 før dose og 1, 2, 4, 6 og 8 timer etter administrering.
Dag 15 og dag 21
Del B: Antall deltakere med BRFi-naiv mutant metastatisk melanom med den beste generelle responsen vurdert av etterforsker
Tidsramme: Fra den første dosen med studiemedisin til det første dokumenterte beviset på bekreftet fullstendig respons eller delvis respons (opptil ca. 8 år)
Beste samlede respons er definert som fullstendig respons (CR: forsvinningen av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter må være <10 millimeter [mm] i den korte aksen.) eller delvis respons (PR: minst 30 % reduksjon i summen av diametrene til mållesjonene, som referanse tar utgangspunkt i summen av diametre [f.eks. prosentvis endring fra grunnlinje]). Deltakere med ukjent eller manglende respons ble ansett som ikke-respondere. For å få status som PR eller CR, bør en bekreftende sykdomsvurdering ha blitt utført minst 28 dager etter at kriteriene for respons først var oppfylt. Responsen ble evaluert av en etterforsker i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versjon 1.1. BRAFi-naive deltakere var de med BRAF-mutasjonspositivt melanom som ikke hadde mottatt tidligere behandling med en BRAF-hemmer.
Fra den første dosen med studiemedisin til det første dokumenterte beviset på bekreftet fullstendig respons eller delvis respons (opptil ca. 8 år)
Del B: Varighet av respons som vurdert av etterforskeren hos deltakere med BRFi-naiv mutant metastatisk melanom
Tidsramme: Første dokumenterte bevis på PR eller CR frem til den tidligere datoen for sykdomsprogresjon eller datoen for død på grunn av noen årsak (opptil ca. 8 år)
Varighet av respons for deltakere med enten en CR (forsvinningen av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter må være <10 mm i den korte aksen.) eller PR (minst 30 % reduksjon i summen av diametrene til mållesjoner, tatt som referanse, baseline-summen av diametrene [f.eks. prosentvis endring) fra baseline]) er definert som tiden fra det første dokumenterte beviset på en PR eller CR til det første dokumenterte tegn på sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. PD er definert som en økning på minst 20 % i summen av diametrene til mållesjoner, tatt som referanse, den minste summen av diametre registrert siden behandlingen startet (f.eks. prosentvis endring fra nadir, der nadir er definert som den minste summen av diametre registrert siden behandlingsstart). I tillegg skal summen ha en absolutt økning fra nadir på 5 mm. BRAFi-naive deltakere var de med BRAF-mutasjonspositivt melanom som ikke hadde mottatt tidligere behandling med en BRAF-hemmer.
Første dokumenterte bevis på PR eller CR frem til den tidligere datoen for sykdomsprogresjon eller datoen for død på grunn av noen årsak (opptil ca. 8 år)
Del B: Progresjonsfri overlevelse (PFS) vurdert av etterforskeren hos deltakere med BRFi-naive mutant metastatisk melanom
Tidsramme: Fra datoen for første dose til den tidligste datoen for sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 8 år)
PFS er definert som intervallet mellom den første dosen med studiemedisin og den tidligste datoen for PD eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. PD var basert på radiografisk eller fotografisk bevis, og vurderinger ble gjort av etterforskeren i henhold til RECIST, versjon 1.1. PD er definert som en økning på minst 20 % i summen av diametrene til mållesjoner, tatt som referanse, den minste summen av diametre registrert siden behandlingen startet (f.eks. prosentvis endring fra nadir, der nadir er definert som den minste summen av diametre registrert siden behandlingsstart). I tillegg skal summen ha en absolutt økning fra nadir på 5 mm. BRAFi-naive var deltakerne med BRAF-mutasjonspositivt melanom som ikke hadde mottatt tidligere behandling med en BRAF-hemmer.
Fra datoen for første dose til den tidligste datoen for sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 8 år)
Del B: Samlet overlevelse (OS) hos BRAFi-naive melanomdeltakere
Tidsramme: Fra datoen for første dose til datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 8 år)
OS er definert som tidsintervallet mellom den første dosen av studiemedisinen og frem til dødsdatoen på grunn av en hvilken som helst årsak. For deltakerne som ikke døde, ble total overlevelse sensurert på datoen for siste kontakt.
Fra datoen for første dose til datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 8 år)
Del B: H-poeng før og etter dose for individuelle deltakere
Tidsramme: Screening og ved sykdomsprogresjon (opptil ca. 8 år)
p-ERK og p-AKT, biomarkører i tumorbiopsier, ble vurdert for deltakere med BRAF mutant kolorektal kreft. H-skåren, som er en sammensatt poengsum som omfatter intensitet og prosentandel av farging, er en metode for å vurdere mengden protein eller fosfoprotein som er tilstede i en biopsiprøve. Poengsummen oppnås ved hjelp av formelen: (3 * prosent av sterkt fargende kjerner) + (2 * prosentandel av moderat fargende kjerner) + (prosent av svakt fargende kjerner). H-skåren varierer fra 0 til 300, med en poengsum på 0 som representerer fraværet av noe av målproteinet og en H-score på 300 representerer maksimal farging og intensitet av målproteinet.
Screening og ved sykdomsprogresjon (opptil ca. 8 år)
Del C (randomisert): Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Fra randomiseringsdatoen til dødsdatoen på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 7 år)
OS er definert som tidsintervallet mellom datoen for randomisering til datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak. For deltakerne som ikke døde, ble total overlevelse sensurert på datoen for siste kontakt. Ved beregning av total overlevelse ble dødsfall etter crossover inkludert.
Fra randomiseringsdatoen til dødsdatoen på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 7 år)
Del C: Plasmakonsentrasjoner av Dabrafenib og dets metabolitter
Tidsramme: Dag 15, uke 8, uke 16, uke 24, uke 32, uke 40, uke 48 og uke 56
Plasmakonsentrasjoner av dabrafenib og dets metabolitter hydroksy-dabrafenib (GSK2285403), karboksy-dabrafenib (GSK2298683) og desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) ble målt etter daglig dose av dabrafenib og trametinib.
Dag 15, uke 8, uke 16, uke 24, uke 32, uke 40, uke 48 og uke 56
Del C: Plasmakonsentrasjoner av trametinib
Tidsramme: Dag 15, uke 8, uke 16, uke 24, uke 32, uke 40, uke 48 og uke 56
Plasmakonsentrasjoner av trametinib ble vurdert etter daglig dose av dabrafenib og trametinib.
Dag 15, uke 8, uke 16, uke 24, uke 32, uke 40, uke 48 og uke 56
Del C: Oral clearance (CL/F) av Dabrafenib og Trametinib
Tidsramme: Dag 15, uke 8, uke 16, uke 24, uke 32, uke 40 og uke 48
Oral clearance (CL/F) av dabrafenib og trametinib ble vurdert ved bruk av en populasjonstilnærming. Oral clearance (CL/F) er definert som det tilsynelatende volumet av plasma i det vaskulære rommet renset for medikament per tidsenhet ved prosessene med metabolisme og utskillelse. For dabrafenib er populasjonen CL/F definert som induserbar og ikke-induserbar CL/F. Siden dabrafenib induserer sin egen metabolisme, inkluderer total oral clearance ved steady state en ikke-indusert (dag 1) komponent og en indusert komponent, som estimert av en populasjons-PK-modell.
Dag 15, uke 8, uke 16, uke 24, uke 32, uke 40 og uke 48
Del C: Oralt distribusjonsvolum (V/F) av Dabrafenib og Trametinib
Tidsramme: Dag 15, uke 8, uke 16, uke 24, uke 32, uke 40 og uke 48
Oralt distribusjonsvolum (V/F) av dabrafenib og trametinib ble vurdert ved bruk av en populasjonstilnærming. Oralt distribusjonsvolum (V/F) er definert som det tilsynelatende distribusjonsvolumet i det sentrale rommet.
Dag 15, uke 8, uke 16, uke 24, uke 32, uke 40 og uke 48
Del D: Cmax for Dabrafenib-metabolitter
Tidsramme: Dag 1: før dose, og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer etter dose. Dag 21: før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer etter dose
Maksimal konsentrasjon (Cmax) av dabrafenib-metabolittene hydroksy-dabrafenib (GSK2285403), karboksy-dabrafenib (GSK2298683) og desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) etter enkelt- og gjentatte doser av DAB alene og i kombinasjon med trametinib og dag 211 ble målt på dag 211. .
Dag 1: før dose, og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer etter dose. Dag 21: før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer etter dose
Del D: Tmax for Dabrafenib-metabolitter
Tidsramme: Dag 1: før dose, og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer etter dose. Dag 21: før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer etter dose
Tiden til Cmax (tmax) av DAB-metabolittene hydroksy-dabrafenib (GSK2285403), karboksy-dabrafenib (GSK2298683) og desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) etter enkelt- og gjentatte doser av DAB alene og i kombinasjon med trametinib ble målt på dag 1 og dag kl. 21.
Dag 1: før dose, og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer etter dose. Dag 21: før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer etter dose
Del D: Areal under konsentrasjon-tidskurven (AUC) av Dabrafenib-metabolitter
Tidsramme: Dag 1: før dose, og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer etter dose. Dag 21: før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer etter dose
Areal under konsentrasjon-tid-kurven (AUC) fra pre-dose til doseringsintervall (AUC[0-tau]), fra pre-dose til siste tidspunkt for kvantifiserbar konsentrasjon (AUC[0-tau]), og fra pre- dose ekstrapolert til uendelig (AUC[0-inf]) av DAB-metabolittene hydroksy-dabrafenib (GSK2285403), karboksy-dabrafenib (GSK2298683) og desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) etter enkelt- og gjentatte doser av DAB alene og i kombinasjon med trametinib på dag 1 og dag 21.
Dag 1: før dose, og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer etter dose. Dag 21: før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer etter dose
Del D: Cmax-vurdering av trametinib
Tidsramme: Dag 1: før dose, og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer etter dose. Dag 21: før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer etter dose
Cmax for trametinib etter enkelt- og gjentatt dose i kombinasjon med DAB ble observert på dag 1 og dag 21. Blodprøver for farmakokinetisk analyse av dabrafenib ble tatt før dose dag 1 og dag 21 før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer (kun dag 1) etter doseadministrasjon. Fra plasmakonsentrasjon-tid-kurven ble PK-parameteren tmax bestemt ved standard ikke-kompartmental analyse ved bruk av WinNonlin. Deltakere som fikk DAB 75 mg til DAB 75 mg + Trametinib 2 mg og de som fikk DAB 150 mg til DAB 150 mg + Trametinib 2 mg fikk ikke Trametinib før dag 29; derfor ble ikke Cmax analysert hos disse deltakerne på dag 1 og 21.
Dag 1: før dose, og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer etter dose. Dag 21: før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer etter dose
Del D: Tmax-vurdering av trametinib
Tidsramme: Dag 1: før dose, og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer etter dose. Dag 21: før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer etter dose
Tmax for trametinib etter enkelt- og gjentatt dose i kombinasjon med dabrafenib (DAB) ble observert på dag 1 og dag 21. Blodprøver for farmakokinetisk analyse av dabrafenib ble tatt før dose dag 1 og dag 21 før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer (kun dag 1) etter doseadministrasjon. Fra plasmakonsentrasjon-tid-kurven ble PK-parameteren tmax bestemt ved standard ikke-kompartmental analyse ved bruk av WinNonlin. Deltakere som fikk DAB 75 mg til DAB 75 mg + Trametinib 2 mg og de som fikk DAB 150 mg til DAB 150 mg + Trametinib 2 mg fikk ikke Trametinib før dag 29; derfor ble ikke tmax analysert hos disse deltakerne på dag 1 og 21.
Dag 1: før dose, og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer etter dose. Dag 21: før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer etter dose
Del D: Area Under the Concentration-Time Curve Assessment of Trametinib
Tidsramme: Dag 1: før dose, og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer etter dose. Dag 21: før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer etter dose
AUC(0-tau) etter enkelt- og gjentatt dose av teametinib alene og i kombinasjon med dabrafenib ble observert på dag 1 og dag 21. Blodprøver for farmakokinetisk analyse av dabrafenib ble tatt før dose dag 1 og dag 21 før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer (kun dag 1) etter doseadministrasjon. Fra plasmakonsentrasjon-tid-kurven ble PK-parameteren tmax bestemt ved standard ikke-kompartmental analyse ved bruk av WinNonlin. Deltakere som fikk DAB 75 mg til DAB 75 mg + Trametinib 2 mg og de som fikk DAB 150 mg til DAB 150 mg + Trametinib 2 mg fikk ikke Trametinib før dag 29; derfor ble ikke AUC(0-tau) analysert hos disse deltakerne på dag 1 og 21.
Dag 1: før dose, og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer etter dose. Dag 21: før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer etter dose
Del D: Antall deltakere med den beste generelle responsen vurdert av etterforskeren blant deltakere
Tidsramme: Fra datoen for første dose med studiemedisin til det første dokumenterte beviset på bekreftet fullstendig respons eller delvis respons (opptil ca. 7 år)
Beste samlede respons er definert som fullstendig respons (CR: forsvinningen av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter må være <10 millimeter [mm] i den korte aksen.) eller delvis respons (PR: minst 30 % reduksjon i summen av diametrene til mållesjonene, som referanse tar utgangspunkt i summen av diametre [f.eks. prosentvis endring fra grunnlinje]). For å få status som PR eller CR, bør en bekreftende sykdomsvurdering utføres minst 28 dager etter at kriteriene for respons først er oppfylt. Responsen ble evaluert av en etterforsker i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versjon 1.1.
Fra datoen for første dose med studiemedisin til det første dokumenterte beviset på bekreftet fullstendig respons eller delvis respons (opptil ca. 7 år)
Del D: Varighet av respons som vurdert av etterforskeren
Tidsramme: Første dokumenterte bevis på PR eller CR inntil den tidligere datoen for sykdomsprogresjon eller datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 7 år)
Varighet av respons for deltakere med enten en CR (forsvinningen av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter må være <10 mm i den korte aksen.) eller PR (minst 30 % reduksjon i summen av diametrene til mållesjoner, tatt som referanse, baseline-summen av diametrene [f.eks. prosentvis endring) fra baseline]) er definert som tiden fra det første dokumenterte beviset på en PR eller CR til det første dokumenterte tegn på sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. PD er definert som en økning på minst 20 % i summen av diametrene til mållesjoner, tatt som referanse, den minste summen av diametre registrert siden behandlingen startet (f.eks. prosentvis endring fra nadir, der nadir er definert som den minste summen av diametre registrert siden behandlingsstart). I tillegg skal summen ha en absolutt økning fra nadir på 5 mm.
Første dokumenterte bevis på PR eller CR inntil den tidligere datoen for sykdomsprogresjon eller datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 7 år)
Del D: Progresjonsfri overlevelse (PFS) som vurdert av etterforskeren
Tidsramme: Fra randomiseringsdatoen til den tidligste datoen for sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 7 år)
PFS er definert som intervallet mellom datoen for randomisering og den tidligste datoen for PD eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. PD var basert på radiografisk eller fotografisk bevis, og vurderinger ble gjort av etterforskeren i henhold til RECIST, versjon 1.1. PD er definert som en økning på minst 20 % i summen av diametrene til mållesjoner, tatt som referanse, den minste summen av diametre registrert siden behandlingen startet (f.eks. prosentvis endring fra nadir, der nadir er definert som den minste summen av diametre registrert siden behandlingsstart). I tillegg skal summen ha en absolutt økning fra nadir på 5 mm.
Fra randomiseringsdatoen til den tidligste datoen for sykdomsprogresjon (PD) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 7 år)
Del D: Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Fra datoen for første dose til datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 7 år)
OS er definert som tidsintervallet mellom datoen for randomisering til datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak. For deltakerne som ikke døde, ble total overlevelse sensurert på datoen for siste kontakt.
Fra datoen for første dose til datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak (opptil ca. 7 år)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (FAKTISKE)

26. mars 2010

Primær fullføring (FAKTISKE)

31. mai 2012

Studiet fullført (FAKTISKE)

27. februar 2018

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

12. februar 2010

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

18. februar 2010

Først lagt ut (ANSLAG)

19. februar 2010

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)

5. juli 2019

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

25. juni 2019

Sist bekreftet

1. juni 2019

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 113220

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

UBESLUTTE

IPD-planbeskrivelse

Novartis er forpliktet til å dele med kvalifiserte eksterne forskere, tilgang til data på pasientnivå og støttende kliniske dokumenter fra kvalifiserte studier. Disse forespørslene blir gjennomgått og godkjent av et uavhengig granskningspanel på grunnlag av vitenskapelig fortjeneste. Alle data som oppgis er anonymisert for å respektere personvernet til pasienter som har deltatt i forsøket i tråd med gjeldende lover og forskrifter.

Denne prøvedatatilgjengeligheten er i henhold til kriteriene og prosessen beskrevet på www.clinicalstudydatarequest.com

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på GSK2118436

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Brazil

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere