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GSK2118436 および GSK1120212 の安全性、薬物動態および薬力学の調査

2019年6月25日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

BRAF 変異転移性黒色腫の被験者を対象に、MEK 阻害剤 GSK1120212 と組み合わせた BRAF 阻害剤 GSK2118436 の安全性、薬物動態、薬力学、および臨床活性を調査する非盲検、用量漸増、第 I/II 相試験

これは、GSK2118436 と GSK1120212 の組み合わせの安全性、薬物動態、薬力学、および臨床活性を調査するための非盲検の用量漸増試験でした。 この調査は 4 つの部分で設計されました。 パート A では、併用レジメンを評価する前に、単回投与の GSK2118436 の薬物動態に対する GSK1120212 の反復投与の効果を調査しました。 パート B では、用量漸増手順を使用して耐容用量の組み合わせの範囲を特定しました。 パート C では、GSK2118436 と GSK1120212 の異なる用量の組み合わせが、用量漸増コホートの結果に基づいて評価されました。 パート D では、HPMC カプセルとして単独で、および GSK1120212 と組み合わせて投与された GSK2118436 の薬物動態および安全性が評価されました。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

パート A では、被験者のコホートに GSK2118436 のみを単回投与し (1 日目)、GSK1120212 を (2 日目から 15 日目まで) 繰り返し投与しました。 GSK1120212の投与計画は連続投与であった。 GSK2118436 の 2 回目の単回投与は、GSK1120212 と同時に 15 日目に投与されました。 16 日目から 28 日目まではウォッシュ アウト期間であり、その間は治験薬は投与されませんでした。 29日目から、研究への参加を継続することを選択した被験者は、GSK2118436を投与されました。 29日目以降のGSK2118436の用量は、初めてのヒト研究BRF112680からの新たなデータに基づいて変更される可能性があります. 投与量は、完了し、その研究で最大耐量以下であると判断された投与量レベルまで増加する可能性があります。

研究のパート B では、パート C で拡大される一連の許容用量を特定するために用量を漸増するコホートを登録しました。 GSK1120212 および GSK2118436 の次の用量レベルへのエスカレーションに関する決定は、ベイジアン ロジスティック回帰モデルによってさらに導かれました。 最初のコホートは、両方の薬剤を低用量で開始しました。 GSK2118436 では最大 300 mg/日、GSK1120212 では最大 3 mg QD の用量が研究されました。 開始用量は、他の研究およびパート A から得られた新たなデータに基づいて引き下げられる可能性があります。

パート B で定義された GSK2118436 および GSK1120212 の用量レベルでパート C に登録された拡大コホート。選択された用量の 1 つには、BRF112680 で決定された耐容用量 (最大耐用量以下) で単剤療法として投与された GSK2118436 が含まれる場合があります。 パート C は試験の無作為化非盲検第 II 相部分であり、2 ～ 3 用量レベルの GSK2118436 と GSK1120212 の併用投与、および GSK2118436 の単剤療法を調査する拡張コホートで構成されていました。 忍容性と安全性を比較するために、被験者はランダム化された方法で治療群に割り当てられました。 GSK2118436 と GSK1120212 を組み合わせて経口投与し、GSK2118436 を単剤療法として使用した場合の集団 PK パラメータ、臨床活性、反応の持続性、および安全性を評価しました。

パート D は、単剤療法として、および GSK1120212 と組み合わせて投与された GSK2118436 HPMC カプセルの薬物動態の評価で構成されていました。 GSK2118436 の薬物動態は、1 日目の単回投与後と反復投与後 (21 日目) に評価され、併用療法と単剤療法の間で比較されました。 GSK1120212の薬物動態も評価された。 安全性、忍容性、および臨床活動は、4 つの投与コホートで評価されました。 これらのコホートは、追加の安全性データのために拡張される場合があります。 被験者は異なるコホートに無作為に割り付けられました。

研究の種類

介入

入学 (実際)

430

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • California
      • Los Angeles、California、アメリカ、90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco、California、アメリカ、94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、アメリカ、80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven、Connecticut、アメリカ、06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa、Florida、アメリカ、33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium、Maryland、アメリカ、21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、アメリカ、55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、アメリカ、37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville、Tennessee、アメリカ、37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston、Texas、アメリカ、77030-4009
        • Novartis Investigative Site
  • オーストラリア
    • New South Wales
      • Westmead、New South Wales、オーストラリア、2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg、Victoria、オーストラリア、3084
        • Novartis Investigative Site

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

主な採用基準:

  • -同意書に記載されている要件と制限の順守を含む、書面によるインフォームドコンセントを行うことができます。
  • 18 歳以上の男性または女性。経口薬を飲み込んで保持することができます。
  • BRAF 変異陽性の黒色腫または結腸直腸がん;他の BRAF 変異陽性の腫瘍タイプが考慮される場合があります。
  • -RECISTバージョン1.1に従って測定可能な疾患。
  • -パートAおよびBの0または1のEastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータス。Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが2以下の被験者は、医療モニターの承認を得てパートCに参加できます。
  • 避妊要件に同意します。
  • カルシウムリン製品が4.0mmol2/L2未満。
  • 適切な臓器系機能。

主な除外基準:

  • 現在、がん治療（化学療法、放射線療法、免疫療法、または生物学的療法）を受けている。
  • パートAおよびパートB：GSKメディカルモニターの承認がない限り、BRAFまたはMEK阻害剤への以前の曝露。
  • パート C: BRAF または MEK 阻害剤への以前の暴露。 -化学療法および/またはインターロイキン-2（IL-2）の最大1つのレジメンを除いて、転移設定での以前の抗がん療法。
  • パート D: BRAF 阻害剤への以前の暴露。 イピリムマブには 6 週間のウォッシュアウト期間が必要です。
  • -治験薬投与から4週間または5半減期（どちらか短い方）以内に治験抗がん薬を投与された---以前の治験抗がん薬の最後の投与と最初の投与の間に少なくとも14日が経過している必要があります研究薬。
  • -禁止されている薬物の現在の使用、または治験薬による治療中にこれらの薬物のいずれかが必要です。
  • 治療用ワルファリンの現在の使用。
  • -過去4週間以内の大手術、放射線療法、または免疫療法。 -過去2週間以内の限られた放射線療法。
  • -過去4週間以内に遅延毒性を伴う化学療法レジメン。 -過去2週間以内に遅延毒性の可能性が限られている、継続的または毎週投与される化学療法レジメン。
  • 脱毛症を除く以前の抗がん療法からの、国立がん研究所 - 有害事象の共通用語基準バージョン4グレード1を超える未解決の毒性。
  • -網膜静脈閉塞症、中心性漿液性網膜症または緑内障の病歴。
  • コントロールされていない高血圧、コントロールされていない糖尿病、コントロールされていない高脂血症、および凝固障害を含む網膜静脈閉塞の素因。
  • -網膜静脈閉塞または中心性漿液性網膜症の危険因子と見なされる眼科検査によって評価される目に見える網膜病理。
  • -トノグラフィーで測定した眼圧が21mmHgを超える。
  • -研究1日目前の1か月以内に診断された緑内障。
  • 薬物の吸収、分布、代謝または排泄を著しく妨げる活動性の胃腸疾患またはその他の状態の存在。
  • -既知のヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎またはC型肝炎感染。
  • 中枢神経系の原発性悪性腫瘍。
  • 未治療または症候性の脳転移、軟髄膜疾患または脊髄圧迫。 コルチコステロイドの安定した用量を1か月以上服用している被験者、またはコルチコステロイドを2週間服用していない被験者は、医療モニターの承認を得て登録できます。 -被験者は、酵素誘導抗てんかん薬を受け取ることは許可されていません。

  • 脳転移のある被験者は除外されます。

    を。 すべての既知の病変は、以前に手術または定位放射線手術で治療されている必要があります。 脳病変がまだ存在する場合は、安定していることを確認する必要があります (つまり、 試験での最初の投与の 90 日以上前に病変サイズの増加がないこと（造影剤を使用した 2 回連続の MRI または CT スキャンで記録する必要がある）、および c. 研究での最初の投与の30日以上前にコルチコステロイドの必要性がない無症候性、および d. -研究での最初の投与前の30日以上の酵素誘発性抗けいれん薬なし。

  • -スクリーニング前の6か月以内のアルコールまたは薬物乱用の履歴。
  • プロトコルの遵守を許可しない心理的、家族的、社会的または地理的条件。
  • -QTc間隔が480ミリ秒以上。
  • -過去24週間以内の急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴。
  • -ニューヨーク心臓協会の機能分類システムによって定義されたクラスII、III、またはIVの心不全。
  • -異常な心臓弁の形態（異常が最小限の被験者は、医療モニターからの承認を得て研究に参加できます。
  • -収縮期> 140 mmHgおよび/または拡張期> 90 mmHgの血圧として定義される治療不応性高血圧は、降圧療法によって制御することはできません
  • -心臓内除細動器または永久ペースメーカーを使用している患者。
  • 心臓転移
  • -研究薬物または賦形剤に化学的に関連する薬物に対する既知の即時型または遅延型過敏反応または特異性。
  • 妊娠中または授乳中の女性。
  • プロトコルで必要な手順に従うことを望まない、またはできない。
  • 制御されていない糖尿病、高血圧、または毒性の評価を妨げる可能性のあるその他の病状。
  • -既知のグルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症の被験者。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：非ランダム化
  • マスキング：なし

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：腕部A
1日目: GSK2118436 75mg; 2日目から16日目: GSK1120212 2mg; 15日目: GSK2118436 75mg + GSK1120212 2mg 薬物間相互作用
薬：GSK2118436
GSK2118436 は、BRAF キナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であり、アデノシン三リン酸競合阻害と一致する作用機序を備えています。
薬：GSK1120212
GSK1120212 は、MEK1/2 活性化およびキナーゼ活性の強力かつ高度に選択的な阻害剤です。
実験的：アームパーツB
GSK2118436 + GSK1120212 最大許容併用用量への用量漸増
薬：GSK2118436
GSK2118436 は、BRAF キナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であり、アデノシン三リン酸競合阻害と一致する作用機序を備えています。
実験的：アームパーツC
安全性と有効性のための GSK2118436 + GSK1120212 コホート拡大
薬：GSK2118436
GSK2118436 は、BRAF キナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であり、アデノシン三リン酸競合阻害と一致する作用機序を備えています。
薬：GSK1120212
GSK1120212 は、MEK1/2 活性化およびキナーゼ活性の強力かつ高度に選択的な阻害剤です。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
パート A: 単独およびトラメトニブと組み合わせて投与されたダブラフェニブの単回投与の最大血漿濃度 (Cmax)
時間枠：15日目
ダブラフェニブおよびその代謝物であるヒドロキシダブラフェニブ（GSK2285403）、カルボキシダブラフェニブ（GSK2298683）、およびデスメチルダブラフェニブ（GSK2167542）のPK分析用の血液サンプルは、投与前および1、2、3、4、6、8で採取されましたダブラフェニブ投与後、10、24 時間。 血漿濃度-時間曲線から、PK パラメーター Cmax は、WinNonlin を使用した標準的な非コンパートメント分析によって決定されました。 Cmax データは幾何学的最小二乗平均として報告されます。
15日目
パート A: ダブラフェニブとその代謝物の AUC (0-t) および AUC (0-inf)
時間枠：15日目
ダブラフェニブおよびその代謝物であるヒドロキシダブラフェニブ（GSK2285403）、カルボキシダブラフェニブ（GSK2298683）、およびデスメチルダブラフェニブ（GSK2167542）の PK 分析用の血液サンプルは、投与前および 1、2、3、4、6、8、ダブラフェニブ投与から10時間後、24時間後。 AUC は、薬物曝露の尺度として、ダブラフェニブの濃度-時間曲線の下の面積として定義されます。 AUC (0-inf) は、時間ゼロ (投与前) から無限時間まで外挿された濃度-時間曲線の下の面積として定義されます。 AUC (0-t) は、時間ゼロ (投与前) から定量化可能な濃度の最後の時間までの濃度-時間曲線の下の面積として定義されます。 日付は、幾何学的最小二乗平均として報告されます。
15日目
パート B: 有害事象 (AE) または重篤な有害事象 (SAE) のある参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ訪問まで（約8年まで）
AE は、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候 (異常な検査所見を含む)、症状、または疾患 (新規または悪化) として定義されます。 SAE は、用量を問わず、死に至る、生命を脅かす、入院または既存の入院の延長を必要とする、障害/無能力をもたらす、先天異常/先天性欠損症である、または薬剤性肝障害の可能性があります。
ベースライン（1日目）からフォローアップ訪問まで（約8年まで）
パート B: ベースラインから最悪の場合の化学毒性グレードが変化した参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ訪問まで（約8年まで）
臨床化学パラメーターは、国​​立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) グレード、バージョン 4.0 に従って要約されました。 グレード 1、軽度。グレード 2、中程度。グレード 3 (G3)、重度。グレード 4 (G4)、生命を脅かす、または障害を引き起こす;グレード5、デス。 グレード 3 またはグレード 4 に上昇したパラメータのみのデータが表示されます。 ベースライン グレードが欠落している参加者は、ベースライン グレードが 0 であると想定されました。すべての増加は、ベースラインからのグレードの増加でした。 記述的分析のみ。
ベースライン（1日目）からフォローアップ訪問まで（約8年まで）
パート B: 正常範囲に関してベースラインから化学的変化が最悪の場合の参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ訪問まで（約8年まで）
NCI CTCAE 基準に従って等級付けされなかった臨床化学パラメーターについては、正常範囲を上回る (高) および下回る (低) 変化を評価しました。 ベースラインが欠落している参加者は、正常範囲内であると想定されました。 ベースライン後の期間中に被験者が「低に減少」し、「高に増加」した場合、参加者は2回カウントされました。 記述的分析のみ。
ベースライン（1日目）からフォローアップ訪問まで（約8年まで）
パート B: ベースラインから最悪の場合の血液毒性グレードの変化を伴う参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ訪問まで（約8年まで）
血液学パラメーターは、国​​立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) グレード、バージョン 4.0 に従って要約されました。 グレード 1、軽度。グレード 2、中程度。グレード 3 (G3)、重度。グレード 4 (G4)、生命を脅かす、または障害を引き起こす;グレード5、デス。 グレード 3 またはグレード 4 に上昇したパラメータのみのデータが表示されます。 ベースライン グレードが欠落している参加者は、ベースライン グレードが 0 であると想定されました。すべての増加は、ベースラインからのグレードの増加でした。 記述的分析のみ。
ベースライン（1日目）からフォローアップ訪問まで（約8年まで）
パート B: 正常範囲に関してベースラインから最悪の場合の血液学的変化を伴う参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ訪問まで（約8年まで）
NCI CTCAE 基準に従って等級付けされなかった血液パラメータについては、正常範囲を上回る (高) および下回る (低) 変化を評価しました。 ベースラインが欠落している参加者は、正常範囲内であると想定されました。 ベースライン後の期間中に被験者が「低に減少」し、「高に増加」した場合、参加者は2回カウントされました。 記述的分析のみ。
ベースライン（1日目）からフォローアップ訪問まで（約8年まで）
パート B: 心拍数と血圧のベースラインからの最悪の変化が示された参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ訪問まで（約8年まで）
血圧と心拍数は、NCI CTCAE グレード、バージョン 4.0 に従って要約されました。 グレード 1、軽度。グレード 2、中程度。グレード 3 (G3)、重度。グレード 4 (G4)、生命を脅かす、または障害を引き起こす;グレード5、デス。 G3 または G4 への増加が発生したパラメーターのみのデータが表示されます。 血圧測定には、収縮期血圧 (SBP、水銀柱ミリメートル [mmHg]) および拡張期血圧 (DBP) が含まれていました。 心拍数は、1 分あたりの心拍数 (bpm) の尺度です。 心拍数の変化は、<60 bpm に減少するか、正常に変化するか、変化がないか、または >100 bpm に増加します。
ベースライン（1日目）からフォローアップ訪問まで（約8年まで）
パート C (無作為化): 治験責任医師によって評価された、最高の全体的反応を示した BRAF 変異転移性黒色腫の参加者の数
時間枠：治験薬の初回投与から、完全奏効または部分奏効が確認された最初の文書化された証拠まで（最長約7年）
最良の全体的な応答は、完全な応答として定義されます (CR: すべての標的病変の消失. すべての病理学的リンパ節は、短軸が 10 ミリメートル [mm] 未満でなければなりません。直径 [例えば、ベースラインからのパーセント変化])。 応答が不明または欠落している参加者は、非応答者と見なされました。 PRまたはCRのステータスを割り当てるには、反応の基準が最初に満たされてから28日以上後に確認疾患評価が実施されている必要があります。 反応は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) バージョン 1.1 に従って研究者によって評価されました。
治験薬の初回投与から、完全奏効または部分奏効が確認された最初の文書化された証拠まで（最長約7年）
パートC（無作為化）：盲検独立中央審査（BICR）によって評価された最良の全体的反応を有するBRAF変異転移性黒色腫の参加者の数
時間枠：治験薬の最初の投与から、確認された完全奏効または部分奏効の最初の文書化された証拠まで（最大約19か月）
最良の全体的な応答は、完全な応答として定義されます (CR: すべての標的病変の消失. 病理学的リンパ節は、短軸が 10 mm 未満である必要があります。) または部分奏効 (PR: 直径のベースライン合計 [例: 、ベースラインからの変化率])。 応答が不明または欠落している参加者は、非応答者と見なされました。 PRまたはCRのステータスを割り当てるには、反応の基準が最初に満たされてから28日以上後に確認疾患評価が実施されている必要があります。 応答は、RECIST バージョン 1.1 に従って BICR によって評価されました。
治験薬の最初の投与から、確認された完全奏効または部分奏効の最初の文書化された証拠まで（最大約19か月）
パートC（クロスオーバー）：治験責任医師によって評価された、最高の全体的反応を示したBRAF変異転移性黒色腫の参加者の数
時間枠：治験薬の初回投与から、完全奏効または部分奏効が確認された最初の文書化された証拠まで（最長約7年）
最良の全体的な応答は、完全な応答として定義されます (CR: すべての標的病変の消失. 病理学的リンパ節は、短軸が 10 mm 未満である必要があります。) または部分奏効 (PR: 直径のベースライン合計 [例: 、ベースラインからの変化率])。 応答が不明または欠落している参加者は、非応答者と見なされました。 PRまたはCRのステータスを割り当てるには、反応の基準が最初に満たされてから28日以上後に確認疾患評価が実施されている必要があります。 応答は、RECIST バージョン 1.1 に従って調査員によって評価されました。
治験薬の初回投与から、完全奏効または部分奏効が確認された最初の文書化された証拠まで（最長約7年）
パート C (無作為化): 治験責任医師が評価した無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：無作為化の日から、病気の進行（PD）または何らかの原因による死亡の最も早い日まで（最大約7年）
PFS は、無作為化の日から、PD または何らかの原因による死亡の最も早い日までの間隔として定義されます。 PD は X 線または写真による証拠に基づいており、評価は RECIST バージョン 1.1 に従って調査員によって行われました。 PD は、治療開始以降に記録された直径の最小合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加したことと定義されます (例えば、最下点が最小と定義される場合、最下点からの変化率)治療開始以降に記録された直径の合計)。 さらに、合計は最下点から 5 mm の絶対増加が必要です。 記録されたイベントの日付より前に抗がん治療を受けた参加者は、治療開始前の最後の適切な評価で打ち切られました。 参加者がイベントの記録された日付を持っていなかった場合、PFS と生存率は最後の適切な評価の日付で打ち切られました。
無作為化の日から、病気の進行（PD）または何らかの原因による死亡の最も早い日まで（最大約7年）
パートC（クロスオーバー）：治験責任医師が評価した無増悪生存期間（PFS）
時間枠：治験薬の最初の投与から、疾患の進行（PD）または何らかの原因による死亡の最も早い日まで（最大約7年）
PFSは、治験薬の初回投与から、PDまたは何らかの原因による死亡の最も早い日までの間隔として定義されます。 PD は X 線または写真による証拠に基づいており、評価は RECIST バージョン 1.1 に従って調査員によって行われました。 PD は、治療開始以降に記録された直径の最小合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加したことと定義されます (例えば、最下点が最小と定義される場合、最下点からの変化率)治療開始以降に記録された直径の合計)。 さらに、合計は最下点から 5 mm の絶対増加が必要です。 参加者は、記録されたイベントの日付より前に抗がん治療を受け、治療開始前の最後の適切な評価で打ち切られました。 参加者がイベントの記録された日付を持っていなかった場合、PFS と生存率は最後の適切な評価の日付で打ち切られました。
治験薬の最初の投与から、疾患の進行（PD）または何らかの原因による死亡の最も早い日まで（最大約7年）
パート C (無作為化): Blinded Independent Central Review (BICR) によって評価された無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：無作為化の日から、病気の進行（PD）または何らかの原因による死亡の最も早い日まで（最大約19か月）
PFS は、無作為化の日から、PD または何らかの原因による死亡の最も早い日までの間隔として定義されます。 PD は X 線または写真による証拠に基づいており、評価は RECIST バージョン 1.1 に従って BICR によって行われました。 PD は、治療開始以降に記録された直径の最小合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加したことと定義されます (例えば、最下点が最小と定義される場合、最下点からの変化率)治療開始以降に記録された直径の合計)。 さらに、合計は最下点から 5 mm の絶対増加が必要です。 記録されたイベントの日付より前に抗がん治療を受けた参加者は、治療開始前の最後の適切な評価で打ち切られました。 参加者がイベントの記録された日付を持っていなかった場合、PFS と生存率は最後の適切な評価の日付で打ち切られました。
無作為化の日から、病気の進行（PD）または何らかの原因による死亡の最も早い日まで（最大約19か月）
パート C (無作為化): 治験責任医師および盲検独立中央審査 (BICR) によって評価された応答期間
時間枠：PRまたはCRの最初の文書化された証拠 病気の進行の兆候が最初に文書化された日または何らかの原因による死亡日まで（最大約19か月）
CR（すべての標的病変の消失。 病理学的リンパ節は、短軸が 10 mm 未満でなければなりません。) または PR (直径のベースライン合計を基準として、標的病変の直径の合計の少なくとも 30% の減少 [例: パーセント変化])ベースラインから]）は、PRまたはCRの最初の記録された証拠から、疾患進行（PD）または何らかの原因による死亡の最初の記録された兆候までの時間として定義されます。 PD は、治療開始以降に記録された直径の最小合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加したことと定義されます (例えば、最下点が最小と定義される場合、最下点からの変化率)治療開始以降に記録された直径の合計)。 さらに、合計は最下点から 5 mm の絶対増加が必要です。
PRまたはCRの最初の文書化された証拠 病気の進行の兆候が最初に文書化された日または何らかの原因による死亡日まで（最大約19か月）
パート C (無作為化): 有害事象 (AE) または重篤な有害事象 (SAE) のある参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
AE は、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候 (異常な検査所見を含む)、症状、または疾患 (新規または悪化) として定義されます。 SAE とは、用量を問わず、死に至る、生命を脅かす、入院または既存の入院の延長を必要とする、障害/無能力をもたらす、先天異常/先天性欠損症である、または可能性のある薬物のイベントである、あらゆる不都合な医学的出来事です。 -誘発性肝障害。
ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
パート C (無作為化): ベースラインから最悪の場合の化学毒性グレードが変化した参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
臨床化学パラメーターは、国​​立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) グレード、バージョン 4.0 に従って要約されました。 グレード 1、軽度。グレード 2、中程度。グレード 3 (G3)、重度。グレード 4 (G4)、生命を脅かす、または障害を引き起こす;グレード5、デス。 グレード 3 またはグレード 4 に上昇したパラメータのみのデータが表示されます。 ベースライン グレードが欠落している参加者は、ベースライン グレードが 0 であると想定されました。すべての増加は、ベースラインからのグレードの増加でした。 記述的分析のみ。
ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
パート C (無作為化): 正常範囲に関してベースラインから化学的変化が最悪の場合の参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
NCI CTCAE 基準に従って等級付けされなかった臨床化学パラメーターについては、正常範囲を上回る (高) および下回る (低) 変化を評価しました。 ベースラインが欠落している参加者は、正常範囲内であると想定されました。 ベースライン後の期間中に被験者が「低に減少」し、「高に増加」した場合、参加者は2回カウントされました。 記述的分析のみ。
ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
パート C (無作為化): ベースラインから最悪の場合の血液毒性グレードが変化した参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
血液学パラメーターは、国​​立がん研究所 (NCI) CTCAE グレード、バージョン 4.0 に従って要約されました。 グレード 1、軽度。グレード 2、中程度。グレード 3、重度。グレード 4、生命を脅かすまたは身体障害者。グレード5、デス。 グレード 3 またはグレード 4 の増加が発生したパラメーターのみのデータが表示されます。 ベースライン グレードが欠落している参加者は、ベースライン グレードが 0 であると想定されました。すべての増加は、ベースラインからのグレードの増加でした。 記述的分析のみ。
ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
パート C (無作為化): 正常範囲に関してベースラインから最悪の場合の血液学的変化を伴う参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
NCI CTCAE 基準に従って等級付けされなかった血液パラメータについては、正常範囲を上回る (高) および下回る (低) 変化を評価しました。 ベースラインが欠落している参加者は、正常範囲内であると想定されました。 ベースライン後の期間中に被験者が「低に減少」し、「高に増加」した場合、参加者は2回カウントされました。 記述的分析のみ。
ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
パート C (無作為化): 心拍数と血圧のベースラインからの最悪の場合の変化が示された参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
血圧は、国立がん研究所 (NCI) CTCAE グレード、バージョン 4.0 に従って要約されました。 グレード 1、軽度。グレード 2、中程度。グレード 3 (G3)、重度。グレード 4 (G4)、生命を脅かす、または障害を引き起こす;グレード5、デス。 G3 または G4 への増加が発生したパラメーターのみのデータが表示されます。 圧力測定には、収縮期血圧 (BP、水銀柱ミリメートル [mmHg]) および拡張期血圧 (DBP) が含まれます。 ベースラインからの最悪の場合の変化は、ベースライン後の値からベースライン値を差し引いたものとして計算されました。 心拍数は、1 分あたりの心拍数 (bpm) の尺度です。 心拍数の変化は、<60 bpm に減少するか、正常に変化するか、変化がないか、または >100 bpm に増加します。
ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
パート D (Analyte=GSK2118436): ダブラフェニブ単独およびトラメチニブとの併用の単回および反復投与の最大血漿濃度 (Cmax)
時間枠：1日目と21日目
PK パラメーター Cmax を評価しました。 ダブラフェニブの PK 分析用の血液サンプルは、投与前の 1 日目と 21 日目の投与前、および 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 および 24 時間 (1 日目のみ 24 時間) に採取されました。 ) 投与後の投与。 血漿濃度-時間曲線から、WinNonlin を使用した標準的な非コンパートメント分析によって、PK パラメーター tmax を決定しました。 Cmax データは幾何学的最小二乗平均として報告されます。
1日目と21日目
パート D (Analyte=GSK2118436): ダブラフェニブ単独およびトラメチニブとの併用の単回および反復投与の Tmax
時間枠：1日目と21日目
tmax は、Cmax の発生時刻として定義されます。 ダブラフェニブの PK 分析用の血液サンプルは、投与前 1 日目と 21 日目、および投与後 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および 24 時間 (1 日目のみ 24 時間) に採取されました。 -用量投与。 血漿濃度-時間曲線から、WinNonlin を使用した標準的な非コンパートメント分析によって、PK パラメーター tmax を決定しました。
1日目と21日目
パート D (Analyte=GSK2118436): ダブラフェニブ単独およびトラメチニブとの併用の単回および反復投与の AUC (0-tau) および AUC (0-inf)
時間枠：1日目と21日目
0 時間 (投与前) から定量化可能な濃度 AUC の最後の時間 (0-タウ) まで、および 0 時間 (投与前) から無限時間 AUC (0- inf）。 ダブラフェニブの代謝産物の PK 分析用の血液サンプルは、投与前の 1 日目と 21 日目、および 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 および 24 時間 (24 時間は 1 日目のみ) に採取されました。 ) 投与後の投与。
1日目と21日目
パート D: 有害事象 (AE) または重篤な有害事象 (SAE) のある参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
AE は、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候 (異常な検査所見を含む)、症状、または疾患 (新規または悪化) として定義されます。 SAE とは、用量を問わず、死に至る、生命を脅かす、入院または既存の入院の延長を必要とする、障害/無能力をもたらす、先天性異常/先天性欠損症である、または可能性のある薬物のイベントである、あらゆる不都合な医学的出来事です。 -誘発性肝障害。
ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
パート D: ベースラインから最悪の場合の化学毒性グレードが変化した参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
臨床化学パラメーターは、国​​立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) グレード、バージョン 4.0 に従って要約されました。 グレード 1、軽度。グレード 2、中程度。グレード 3 (G3)、重度。グレード 4 (G4)、生命を脅かす、または障害を引き起こす;グレード5、デス。 グレード 3 またはグレード 4 に上昇したパラメータのみのデータが表示されます。 ベースライン グレードが欠落している参加者は、ベースライン グレードが 0 であると想定されました。すべての増加は、ベースラインからのグレードの増加でした。 記述的分析のみ。
ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
パート D: 正常範囲に関してベースラインから最悪の場合の化学的変化を伴う参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
NCI CTCAE 基準に従って等級付けされなかった臨床化学パラメーターについては、正常範囲を上回る (高) および下回る (低) 変化を評価しました。 ベースラインが欠落している参加者は、正常範囲内であると想定されました。 ベースライン後の期間中に被験者が「低に減少」し、「高に増加」した場合、参加者は2回カウントされました。 記述的分析のみ。
ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
パート D: ベースラインから最悪の場合の血液毒性グレードの変化を伴う参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
血液学パラメーターは、国​​立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) グレード、バージョン 4.0 に従って要約されました。 グレード 1、軽度。グレード 2、中程度。グレード 3 (G3)、重度。グレード 4 (G4)、生命を脅かす、または障害を引き起こす;グレード5、デス。 グレード 3 またはグレード 4 に上昇したパラメータのみのデータが表示されます。 ベースライン グレードが欠落している参加者は、ベースライン グレードが 0 であると想定されました。すべての増加は、ベースラインからのグレードの増加でした。 記述的分析のみ。
ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
パート D: 正常範囲に関してベースラインから最悪の場合の血液学的変化を伴う参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
NCI CTCAE 基準に従って等級付けされなかった血液パラメータについては、正常範囲を上回る (高) および下回る (低) 変化を評価しました。 ベースラインが欠落している参加者は、正常範囲内であると想定されました。 ベースライン後の期間中に被験者が「低に減少」し、「高に増加」した場合、参加者は2回カウントされました。 記述的分析のみ。
ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
パート D: 心拍数と血圧のベースラインからの最悪の変化が示された参加者の数
時間枠：ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）
血圧は、国立がん研究所 (NCI) CTCAE グレード、バージョン 4.0 に従って要約されました。 グレード 1、軽度。グレード 2、中程度。グレード 3 (G3)、重度。グレード 4 (G4)、生命を脅かす、または障害を引き起こす;グレード5、デス。 G3 または G4 への増加が発生したパラメーターのみのデータが表示されます。 圧力測定には、収縮期血圧 (BP、水銀柱ミリメートル [mmHg]) および拡張期血圧 (DBP) が含まれます。 ベースラインからの最悪の場合の変化は、ベースライン後の値からベースライン値を差し引いたものとして計算されました。 心拍数は、1 分あたりの心拍数 (bpm) の尺度です。 心拍数の変化、<60 bpm に減少、正常に変化または変化なし、または >100 bpm に増加
ベースライン（1日目）からフォローアップ来院まで（最長約7年）

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
パート A：ダブラフェニブの同時投与によるトラメチニブの定常状態濃度
時間枠：15日目と16日目
ダブラフェニブを併用したトラメチニブの定常状態の血漿中濃度（Css）は、15 日目と 16 日目に評価されました。 定常状態では、（所定の期間に）投与される薬物の量は、排出される薬物の量に等しくなります。
15日目と16日目
パート B: ダブラフェニブ (DAB) およびトラメチニブと併用したその代謝物の AUC [0-tau]
時間枠：15日目と21日目
時間ゼロ (投与前) から定量化可能な濃度の最後の時間 (AUC [0-タウ]) までの濃度-時間曲線下の面積を評価しました。 ダブラフェニブおよびその代謝物であるヒドロキシ-ダブラフェニブ (GSK2285403)、カルボキシ-ダブラフェニブ (GSK2298683)、およびデスメチル-ダブラフェニブ (GSK2167542) の PK 分析用の血液サンプルは、投与前 15 日目および投与前 21 日目、ならびに 1、2 、投与後４、６、および８時間。
15日目と21日目
パート B：トラメチニブと併用した場合のダブラフェニブおよびその代謝物の投与間隔終了時の投与前（トラフ）濃度（Ctau）および最大血漿濃度（Cmax）
時間枠：15日目と21日目
投与間隔終了時の投与前（トラフ）濃度（Ctau）および最大血漿中濃度（Cmax）は、トラメチニブ（T）と組み合わせて投与された DAB の反復投与後の血漿ダブラフェニブ（DAB）について評価されました。 トラフ濃度は、次の投与の直前に測定された医薬品の血漿レベルとして定義されます。 ダブラフェニブの代謝物であるヒドロキシ-ダブラフェニブ (GSK2285403)、カルボキシ-ダブラフェニブ (GSK2298683)、およびデスメチル-ダブラフェニブ (GSK2167542) の PK 分析用の血液サンプルは、投与前 15 日目および投与前 21 日目、ならびに 1、2、投与後4、6、および8時間。
15日目と21日目
パート B：トラメチニブと併用した場合のダブラフェニブおよびその代謝物の Tmax
時間枠：15日目と21日目
Tmax は、Cmax の発生時間として定義されます。 Tmax は、トラメチニブと組み合わせて投与されたダブラフェニブ 75 および 150 mg BID の反復投与後の血漿ダブラフェニブ (DAB) について評価されました。 ダブラフェニブの代謝物であるヒドロキシ-ダブラフェニブ (GSK2285403)、カルボキシ-ダブラフェニブ (GSK2298683)、およびデスメチル-ダブラフェニブ (GSK2167542) の PK 分析用の血液サンプルは、投与前 15 日目および投与前 21 日目、ならびに 1、2、投与後4、6、および8時間。
15日目と21日目
パート B (Analyte=GSK1120212): ダブラフェニブと併用したトラメチニブの AUC (0-tau) 評価
時間枠：15日目と21日目
AUC (0-タウ) は、時間ゼロ (投与前) から定量化可能な濃度の最後の時間までの濃度-時間曲線下の面積として定義されます。 AUC (0-tau) は、ダブラフェニブと併用したトラメチニブの反復投与後の血漿トラメチニブについて評価されました。 ダブラフェニブの代謝産物の PK 分析用の血液サンプルは、投与前 15 日目と投与前 21 日目、および投与後 1、2、4、6、および 8 時間に採取されました。
15日目と21日目
パート B (Analyte=GSK1120212): ダブラフェニブと併用したトラメチニブの Ctau および Cmax 評価
時間枠：15日目と21日目
投与間隔終了時の投与前（トラフ）濃度（Ctau）および最大血漿中濃度（Cmax）は、ダブラフェニブと併用したトラメチニブの反復投与後の血漿トラメチニブについて評価されました。 ダブラフェニブの代謝産物の PK 分析用の血液サンプルは、投与前 15 日目または投与前 21 日目、ならびに投与後 1、2、4、6、および 8 時間に採取されました。
15日目と21日目
パート B (Analyte=GSK1120212): ダブラフェニブと併用したトラメチニブの Tmax 評価
時間枠：15日目と21日目
Tmax は、Cmax の発生時間として定義されます。 tmax の PK パラメータは、ダブラフェニブと併用したトラメチニブの反復投与後の血漿トラメチニブについて評価されました。 ダブラフェニブの代謝産物の PK 分析用の血液サンプルは、投与前 15 日目または投与前 21 日目、ならびに投与後 1、2、4、6、および 8 時間に採取されました。
15日目と21日目
パート B: 治験責任医師が評価した、BRAFi 治療を受けていない変異型転移性黒色腫の参加者の全体的な反応が最良だった参加者の数
時間枠：治験薬の最初の投与から、確認された完全奏効または部分奏効の最初の文書化された証拠まで（最大約8年）
最良の全体的な応答は、完全な応答として定義されます (CR: すべての標的病変の消失. すべての病理学的リンパ節は、短軸が 10 mm [mm] 未満でなければなりません。直径 [例えば、ベースラインからのパーセント変化])。 応答が不明または欠落している参加者は、非応答者と見なされました。 PRまたはCRのステータスを割り当てるには、反応の基準が最初に満たされてから28日以上後に確認疾患評価が実施されている必要があります。 反応は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) バージョン 1.1 に従って研究者によって評価されました。 BRAFi未治療の参加者は、BRAF阻害剤による以前の治療を受けていないBRAF変異陽性黒色腫の参加者でした。
治験薬の最初の投与から、確認された完全奏効または部分奏効の最初の文書化された証拠まで（最大約8年）
パートB：BRAFi未治療変異転移性黒色腫の参加者における治験責任医師によって評価された反応の持続時間
時間枠：PRまたはCRの最初の文書化された証拠は、疾患の進行日または何らかの原因による死亡日のいずれか早い日まで（最大約8年）
CR（すべての標的病変の消失。 病理学的リンパ節は、短軸が 10 mm 未満でなければなりません。) または PR (直径のベースライン合計を基準として、標的病変の直径の合計の少なくとも 30% の減少 [例: パーセント変化])ベースラインから]）は、PRまたはCRの最初の記録された証拠から、疾患進行（PD）または何らかの原因による死亡の最初の記録された兆候までの時間として定義されます。 PD は、治療開始以降に記録された直径の最小合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加したことと定義されます (例えば、最下点が最小と定義される場合、最下点からの変化率)治療開始以降に記録された直径の合計)。 さらに、合計は最下点から 5 mm の絶対増加が必要です。 BRAFi未治療の参加者は、BRAF阻害剤による以前の治療を受けていないBRAF変異陽性黒色腫の参加者でした。
PRまたはCRの最初の文書化された証拠は、疾患の進行日または何らかの原因による死亡日のいずれか早い日まで（最大約8年）
パート B：BRAFi 未治療変異転移性黒色腫の参加者において治験責任医師が評価した無増悪生存期間（PFS）
時間枠：初回投与日から疾患進行（PD）または何らかの原因による死亡の最も早い日まで（最大約8年）
PFSは、治験薬の初回投与から、PDまたは何らかの原因による死亡の最も早い日までの間隔として定義されます。 PD は X 線または写真による証拠に基づいており、評価は RECIST バージョン 1.1 に従って調査員によって行われました。 PD は、治療開始以降に記録された直径の最小合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加したことと定義されます (例えば、最下点が最小と定義される場合、最下点からの変化率)治療開始以降に記録された直径の合計)。 さらに、合計は最下点から 5 mm の絶対増加が必要です。 BRAFi ナイーブは、BRAF 阻害剤による以前の治療を受けていない BRAF 変異陽性黒色腫の参加者でした。
初回投与日から疾患進行（PD）または何らかの原因による死亡の最も早い日まで（最大約8年）
パート B: BRAFi ナイーブ黒色腫参加者における全生存率 (OS)
時間枠：初回投与日から何らかの原因による死亡日まで（最長約8年）
OS は、治験薬の初回投与から何らかの原因による死亡日までの時間間隔として定義されます。 死亡しなかった参加者の全生存率は、最後の接触日で打ち切られました。
初回投与日から何らかの原因による死亡日まで（最長約8年）
パート B: 個々の参加者の投与前後の H スコア
時間枠：スクリーニングおよび疾患の進行時（最長約8年）
BRAF変異結腸直腸癌の参加者について、腫瘍生検のバイオマーカーであるp-ERKおよびp-AKTを評価した。 染色の強度とパーセンテージを含む複合スコアである H スコアは、生検サンプルに存在するタンパク質またはリン酸化タンパク質の量を評価する方法です。 スコアは次の式で得られます: (3 * 強く染色された核のパーセンテージ) + (2 * 中程度に染色された核のパーセンテージ) + (弱く染色された核のパーセンテージ)。 H スコアの範囲は 0 から 300 で、スコア 0 は標的タンパク質がまったく存在しないことを表し、H スコア 300 は標的タンパク質の染色と強度が最大であることを表します。
スクリーニングおよび疾患の進行時（最長約8年）
パート C (無作為化): 全生存率 (OS)
時間枠：無作為化日から何らかの原因による死亡日まで（最長約7年）
OS は、無作為化日から何らかの原因による死亡日までの時間間隔として定義されます。 死亡しなかった参加者の全生存率は、最後の接触日で打ち切られました。 全生存率を計算するとき、クロスオーバー後の死亡が含まれていました。
無作為化日から何らかの原因による死亡日まで（最長約7年）
パート C: ダブラフェニブとその代謝物の血漿中濃度
時間枠：15日目、8週目、16週目、24週目、32週目、40週目、48週目、56週目
ダブラフェニブとその代謝物であるヒドロキシ ダブラフェニブ (GSK2285403)、カルボキシ ダブラフェニブ (GSK2298683)、およびデスメチル ダブラフェニブ (GSK2167542) の血漿中濃度は、ダブラフェニブとトラメチニブの毎日の投与後に評価されました。
15日目、8週目、16週目、24週目、32週目、40週目、48週目、56週目
パート C：トラメチニブの血漿中濃度
時間枠：15日目、8週目、16週目、24週目、32週目、40週目、48週目、56週目
トラメチニブの血漿中濃度は、ダブラフェニブとトラメチニブの毎日の投与後に評価されました。
15日目、8週目、16週目、24週目、32週目、40週目、48週目、56週目
パート C: ダブラフェニブとトラメチニブの経口クリアランス (CL/F)
時間枠：15日目、8週目、16週目、24週目、32週目、40週目、48週目
ダブラフェニブとトラメチニブの経口クリアランス (CL/F) は、集団アプローチを使用して評価されました。 経口クリアランス (CL/F) は、代謝と排泄のプロセスによって単位時間あたりに薬物が取り除かれた血管区画内の血漿の見かけの量として定義されます。 ダブラフェニブの場合、母集団 CL/F は誘導性および非誘導性 CL/F として定義されます。 ダブラフェニブはそれ自体の代謝を誘導するため、定常状態での総経口クリアランスには、非誘導 (1 日目) 成分と、集団 PK モデルによって推定される誘導成分が含まれます。
15日目、8週目、16週目、24週目、32週目、40週目、48週目
パート C: ダブラフェニブとトラメチニブの経口分布 (V/F)
時間枠：15日目、8週目、16週目、24週目、32週目、40週目、48週目
ダブラフェニブとトラメチニブの経口分布容積 (V/F) は、集団アプローチを使用して評価されました。 経口分布容積 (V/F) は、中央コンパートメントの見かけの分布容積として定義されます。
15日目、8週目、16週目、24週目、32週目、40週目、48週目
パート D: ダブラフェニブ代謝物の Cmax
時間枠：1日目：投与前、および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および24時間。 21日目：投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および10時間
DAB単独およびトラメチニブとの併用での単回および反復投与後のダブラフェニブ代謝産物であるヒドロキシ-ダブラフェニブ（GSK2285403）、カルボキシ-ダブラフェニブ（GSK2298683）およびデスメチル-ダブラフェニブ（GSK2167542）の最大濃度（Cmax）を1日目および21日目に測定した.
1日目：投与前、および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および24時間。 21日目：投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および10時間
パート D: ダブラフェニブ代謝物の Tmax
時間枠：1日目：投与前、および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および24時間。 21日目：投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および10時間
DAB 単独およびトラメチニブとの併用による単回および反復投与後の DAB 代謝物であるヒドロキシ ダブラフェニブ (GSK2285403)、カルボキシ ダブラフェニブ (GSK2298683)、およびデスメチル ダブラフェニブ (GSK2167542) の Cmax (tmax) までの時間は、1 日目および 1 日目に測定されました。 21.
1日目：投与前、および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および24時間。 21日目：投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および10時間
パート D: ダブラフェニブ代謝物の濃度-時間曲線下面積 (AUC)
時間枠：1日目：投与前、および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および24時間。 21日目：投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および10時間
投与前から投与間隔までの濃度-時間曲線下面積 (AUC) (AUC[0-tau])、投与前から定量可能な濃度の最後の時間まで (AUC[0-tau])、および投与前からDAB単独およびトラメチニブとの併用での単回および反復投与後のDAB代謝物であるヒドロキシ-ダブラフェニブ（GSK2285403）、カルボキシ-ダブラフェニブ（GSK2298683）およびデスメチル-ダブラフェニブ（GSK2167542）の無限外挿量（AUC[0-inf]）を測定した1日目と21日目。
1日目：投与前、および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および24時間。 21日目：投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および10時間
パート D: トラメチニブの Cmax 評価
時間枠：1日目：投与前、および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および24時間。 21日目：投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および10時間
DAB との併用における単回及び反復投与後の本薬の Cmax は、1 日目及び 21 日目に観察された。 ダブラフェニブの PK 分析用の血液サンプルは、投与前の 1 日目および 21 日目の投与前と、投与後 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 および 24 時間 (1 日目のみ) に採取されました。用量投与。 血漿中濃度-時間曲線から、WinNonlin を使用した標準的な非コンパートメント分析により、PK パラメーター tmax を決定しました。 29日目までトラメチニブを受けなかった;したがって、1 日目と 21 日目にこれらの参加者の Cmax は分析されませんでした。
1日目：投与前、および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および24時間。 21日目：投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および10時間
パート D: トラメチニブの Tmax 評価
時間枠：1日目：投与前、および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および24時間。 21日目：投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および10時間
ダブラフェニブ（DAB）との併用における単回及び反復投与後のトラメチニブの tmax は、1 日目及び 21 日目に観察された。 ダブラフェニブの PK 分析用の血液サンプルは、投与前の 1 日目および 21 日目の投与前と、投与後 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 および 24 時間 (1 日目のみ) に採取されました。用量投与。 血漿中濃度-時間曲線から、WinNonlin を使用した標準的な非コンパートメント分析により、PK パラメーター tmax を決定しました。 29日目までトラメチニブを受けなかった;したがって、1 日目と 21 日目にこれらの参加者の tmax は分析されませんでした。
1日目：投与前、および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および24時間。 21日目：投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および10時間
パート D: トラメチニブの濃度-時間曲線下面積評価
時間枠：1日目：投与前、および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および24時間。 21日目：投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および10時間
Teametinib 単独および dabrafenib との併用の単回および反復投与後の AUC(0-tau) は、1 日目および 21 日目に観察されました。 ダブラフェニブの PK 分析用の血液サンプルは、投与前の 1 日目および 21 日目の投与前と、投与後 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 および 24 時間 (1 日目のみ) に採取されました。用量投与。 血漿中濃度-時間曲線から、WinNonlin を使用した標準的な非コンパートメント分析により、PK パラメーター tmax を決定しました。 29日目までトラメチニブを受けなかった;したがって、1 日目と 21 日目にこれらの参加者の AUC(0-tau) は分析されませんでした。
1日目：投与前、および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、および24時間。 21日目：投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および10時間
パート D: 参加者の治験責任医師が評価した全体的な反応が最良の参加者の数
時間枠：治験薬の初回投与日から、完全奏効または部分奏効が確認された最初の文書化された証拠まで（最長約7年）
最良の全体的な応答は、完全な応答として定義されます (CR: すべての標的病変の消失. すべての病理学的リンパ節は、短軸が 10 mm [mm] 未満でなければなりません。直径 [例えば、ベースラインからのパーセント変化])。 PR または CR のステータスを割り当てるには、反応の基準が最初に満たされてから 28 日以上後に確認疾患評価を実施する必要があります。 反応は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) バージョン 1.1 に従って研究者によって評価されました。
治験薬の初回投与日から、完全奏効または部分奏効が確認された最初の文書化された証拠まで（最長約7年）
パート D: 治験責任医師が評価した応答期間
時間枠：PRまたはCRの最初の文書化された証拠は、疾患の進行日または何らかの原因による死亡日のいずれか早い日まで（最大約7年）
CR（すべての標的病変の消失。 病理学的リンパ節は、短軸が 10 mm 未満でなければなりません。) または PR (直径のベースライン合計を基準として、標的病変の直径の合計の少なくとも 30% の減少 [例: パーセント変化])ベースラインから]）は、PRまたはCRの最初の記録された証拠から、疾患進行（PD）または何らかの原因による死亡の最初の記録された兆候までの時間として定義されます。 PD は、治療開始以降に記録された直径の最小合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加したことと定義されます (例えば、最下点が最小と定義される場合、最下点からの変化率)治療開始以降に記録された直径の合計)。 さらに、合計は最下点から 5 mm の絶対増加が必要です。
PRまたはCRの最初の文書化された証拠は、疾患の進行日または何らかの原因による死亡日のいずれか早い日まで（最大約7年）
パートD：治験責任医師が評価した無増悪生存期間（PFS）
時間枠：無作為化の日から、病気の進行（PD）または何らかの原因による死亡の最も早い日まで（最大約7年）
PFS は、無作為化の日から、PD または何らかの原因による死亡の最も早い日までの間隔として定義されます。 PD は X 線または写真による証拠に基づいており、評価は RECIST バージョン 1.1 に従って調査員によって行われました。 PD は、治療開始以降に記録された直径の最小合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加したことと定義されます (例えば、最下点が最小と定義される場合、最下点からの変化率)治療開始以降に記録された直径の合計)。 さらに、合計は最下点から 5 mm の絶対増加が必要です。
無作為化の日から、病気の進行（PD）または何らかの原因による死亡の最も早い日まで（最大約7年）
パート D: 全生存期間 (OS)
時間枠：初回投与日から何らかの原因による死亡日まで（最長約7年）
OS は、無作為化日から何らかの原因による死亡日までの時間間隔として定義されます。 死亡しなかった参加者の全生存率は、最後の接触日で打ち切られました。
初回投与日から何らかの原因による死亡日まで（最長約7年）

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2010年3月26日

一次修了 (実際)

2012年5月31日

研究の完了 (実際)

2018年2月27日

試験登録日

最初に提出

2010年2月12日

QC基準を満たした最初の提出物

2010年2月18日

最初の投稿 (見積もり)

2010年2月19日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2019年7月5日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2019年6月25日

最終確認日

2019年6月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 113220

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

未定

IPD プランの説明

ノバルティスは、適格な外部研究者との共有、患者レベルのデータへのアクセス、適格な研究からの臨床文書の裏付けに取り組んでいます。 これらの要求は、科学的メリットに基づいて、独立した審査委員会によって審査および承認されます。 提供されるすべてのデータは、適用される法律および規制に沿って、治験に参加した患者のプライバシーを尊重するために匿名化されています。

この試験データの入手可能性は、www.clinicalstudydatarequest.com に記載されている基準とプロセスに従っています。

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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    アメリカ, 台湾, オランダ, カナダ, スペイン, シンガポール, イタリア, 日本, 韓国
  • Jonsson Comprehensive Cancer Center
    National Cancer Institute (NCI); Highlight Therapeutics
    積極的、募集していない
    切除可能な軟部肉腫の治療のための手術前のニボルマブと BO-112
    平滑筋肉腫 | 悪性末梢神経鞘腫瘍 | 滑膜肉腫 | 未分化多形肉腫 | 骨の未分化高悪性度多形肉腫 | 粘液線維肉腫 | II期の体幹および四肢の軟部肉腫 AJCC v8 | III期の体幹および四肢の軟部肉腫 AJCC v8 | IIIA 期の体幹および四肢の軟部肉腫 AJCC v8 | IIIB 期の体幹および四肢の軟部肉腫 AJCC v8 | 切除可能な軟部肉腫 | 多形性横紋筋肉腫 | 切除可能な脱分化型脂肪肉腫 | 切除可能な未分化多形肉腫 | 軟部組織線維肉腫 | 紡錘細胞肉腫 | ステージ I 後腹膜肉腫 AJCC (American Joint Committee on Cancer) v8 | 体幹および四肢の I 期軟部肉腫 AJCC v8 | ステージ... およびその他の条件
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