Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Undersøg sikkerhed, farmakokinetik og farmakodynamik af GSK2118436 & GSK1120212

25. juni 2019 opdateret af: Novartis Pharmaceuticals

En åben-label, dosis-eskalering, fase I/II undersøgelse til undersøgelse af sikkerhed, farmakokinetik, farmakodynamik og klinisk aktivitet af BRAF-hæmmeren GSK2118436 i kombination med MEK-hæmmeren GSK1120212 i forsøgspersoner med BRAF-mutant metastatisk melanom

Dette var et åbent, dosiseskaleringsstudie for at undersøge sikkerheden, farmakokinetik, farmakodynamik og klinisk aktivitet af GSK2118436 og GSK1120212 i kombination. Denne undersøgelse blev designet i fire dele. I del A blev virkningen af ​​gentagne doser af GSK1120212 på farmakokinetikken af ​​enkeltdosis GSK2118436 undersøgt forud for evaluering af kombinationsregimer. I del B blev rækken af ​​tolererede dosiskombinationer identificeret ved hjælp af en dosis-eskaleringsprocedure. I del C blev forskellige dosiskombinationer af GSK2118436 og GSK1120212 evalueret, baseret på resultater fra dosiseskaleringskohorterne. I del D blev farmakokinetikken og sikkerheden af ​​GSK2118436 administreret som HPMC-kapsler alene og i kombination med GSK1120212 evalueret.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Under del A modtog en kohorte af forsøgspersoner en enkelt dosis af GSK2118436 alene (dag 1) og derefter gentagne doser af GSK1120212 for (dag 2 til og med dag 15). Dosisregimet for GSK1120212 var kontinuerlig dosering. En anden enkeltdosis af GSK2118436 blev administreret på dag 15 samtidig med GSK1120212. Dag 16 til og med dag 28 var en udvaskningsperiode, hvor der ikke blev administreret nogen undersøgelsesmedicin. Fra dag 29 fik forsøgspersoner, der valgte at fortsætte med at deltage i undersøgelsen, doser med GSK2118436. Dosis af GSK2118436 efter dag 29 kan blive ændret baseret på nye data fra første gangs humane undersøgelse BRF112680. Dosis kan øges til et dosisniveau, der er afsluttet og bestemt til at være mindre end eller lig med den maksimalt tolererede dosis i den undersøgelse.

Del B af undersøgelsen indrullerede kohorter i eskalerende doser for at identificere et sæt tilladte doser, der skulle udvides i del C. Forsøgspersoner blev indskrevet i et 3+3 kohortedesign med foreløbige dosisniveauer af begge lægemidler. Beslutningen om eskalering til de næste dosisniveauer af GSK1120212 og GSK2118436 blev yderligere styret af en Bayesiansk logistisk regressionsmodel. Den første kohorte startede med lave doser for begge lægemidler. Doser op til 300 mg/dag for GSK2118436 og op til 3 mg QD for GSK1120212 blev undersøgt. Startdosis kan sænkes baseret på nye data fra andre undersøgelser og fra del A.

Ekspansionskohorter indskrevet i del C ved dosisniveauer på GSK2118436 og GSK1120212 som defineret i del B. En af de udvalgte doser kan omfatte GSK2118436 administreret som monoterapi i en tolerabel dosis (mindre end eller lig med den maksimalt tolererede dosis) bestemt i BRF112680. Del C var en randomiseret åben fase II-del af undersøgelsen og bestod af ekspansionskohorter, der undersøgte 2 til 3 dosisniveauer af GSK2118436- og GSK1120212-dosering i kombination, og GSK2118436 administreret som monoterapi. Forsøgspersoner blev tildelt behandlingsarme på en randomiseret måde for at sammenligne tolerabilitet og sikkerhed. Populations PK-parametre, klinisk aktivitet, holdbarhed af respons og sikkerhed af GSK2118436 og GSK1120212 doseret oralt i kombination og GSK2118436 som monoterapi blev evalueret.

Del D bestod af evaluering af farmakokinetikken af ​​GSK2118436 HPMC-kapsler administreret som monoterapi og i kombination med GSK1120212. Farmakokinetik af GSK2118436 blev vurderet efter en enkelt dosis på dag 1 og efter gentagen dosering (dag 21) og sammenlignet mellem kombination og monoterapi. Farmakokinetikken af ​​GSK1120212 blev også vurderet. Sikkerhed, tolerabilitet og klinisk aktivitet blev evalueret i 4 doseringskohorter. Disse kohorter kan blive udvidet for yderligere sikkerhedsdata. Forsøgspersonerne blev randomiseret til forskellige kohorter.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

430

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Australien
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australien, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Australien, 3084
        • Novartis Investigative Site
  • Forenede Stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco, California, Forenede Stater, 94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Forenede Stater, 06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, Forenede Stater, 33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium, Maryland, Forenede Stater, 21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Forenede Stater, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030-4009
        • Novartis Investigative Site

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Nøgleinklusionskriterier:

  • I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
  • Mand eller kvinde på 18 år eller derover; i stand til at sluge og beholde oral medicin.
  • BRAF mutationspositivt melanom eller kolorektal cancer; andre BRAF-mutationspositive tumortyper kan overvejes.
  • Målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1.
  • Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 eller 1 for del A og B. Forsøgspersoner med Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 2 eller derunder kan indgå i del C med godkendelse af medicinsk monitor.
  • Accepter krav til prævention.
  • Calciumfosforprodukt mindre end 4,0 mmol2/L2.
  • Tilstrækkelig organsystemfunktion.

Nøgleekskluderingskriterier:

  • Modtager i øjeblikket kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi).
  • Del A og Del B: Forudgående eksponering for BRAF- eller MEK-hæmmere, medmindre det er godkendt af GSK Medical Monitor.
  • Del C: Forudgående eksponering for BRAF- eller MEK-hæmmere. Forudgående anti-cancerbehandling i metastaserende omgivelser, med undtagelse af op til et regime med kemoterapi og/eller interleukin-2 (IL-2).
  • Del D: Tidligere eksponering for BRAF-hæmmere. En udvaskningsperiode på 6 uger er påkrævet for ipilimumab.
  • Modtaget et forsøgslægemiddel mod kræft inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) efter administration af forsøgslægemidlet --- der skal være gået mindst 14 dage mellem den sidste dosis af tidligere forsøgslægemiddel mod kræft og den første dosis af studere lægemiddel.
  • Nuværende brug af en forbudt medicin eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under behandling med undersøgelsesmedicin.
  • Nuværende brug af terapeutisk warfarin.
  • Enhver større operation, strålebehandling eller immunterapi inden for de sidste 4 uger. Begrænset strålebehandling inden for de sidste 2 uger.
  • Kemoterapiregimer med forsinket toksicitet inden for de sidste 4 uger. Kemoterapi regimer givet kontinuerligt eller på ugebasis med begrænset potentiale for forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger.
  • Uafklaret toksicitet større end National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 Grade 1 fra tidligere anti-cancer-terapi undtagen alopeci.
  • Anamnese med retinal veneokklusion, central serøs retinopati eller glaukom.
  • Prædisponerende faktorer for retinal veneokklusion, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes, ukontrolleret hyperlipidæmi og koagulopati.
  • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for retinal veneokklusion eller central serøs retinopati.
  • Intraokulært tryk større end 21 mm Hg målt ved tonografi.
  • Grøn stær diagnosticeret inden for en måned før undersøgelsesdag 1.
  • Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
  • Kendt human immundefektvirus, Hepatitis B eller Hepatitis C infektion.
  • Primær malignitet i centralnervesystemet.
  • Ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastaser, leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression. Forsøgspersoner, der er på en stabil dosis af kortikosteroider i mere end 1 måned, eller som ikke har kortikosteroider i 2 uger, kan tilmeldes med godkendelse af en medicinsk monitor. Forsøgspersoner må ikke modtage enzym-inducerende antiepileptika.

  • Personer med hjernemetastaser er udelukket, medmindre

    en. Alle kendte læsioner skal tidligere behandles med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi, og- b. Hjernelæsioner, hvis de stadig er til stede, skal bekræftes stabile (dvs. ingen stigning i læsionsstørrelsen) i ≥90 dage før første dosis i undersøgelsen (skal dokumenteres med to på hinanden følgende MR- eller CT-scanninger med kontrast), og c. Asymptomatisk uden behov for kortikosteroider i ≥ 30 dage før første dosis i undersøgelsen, og d. Ingen enzym-inducerende antikonvulsiva i ≥ 30 dage før første dosis i undersøgelsen.

  • Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for 6 måneder før screening.
  • Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen.
  • QTc-interval større end eller lig med 480 msek.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger.
  • Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem.
  • Unormal hjerteklapmorfologi (emner med minimale abnormiteter kan indgå i undersøgelsen med godkendelse fra den medicinske monitor.
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intra-hjertedefibrillatorer eller permanente pacemakere.
  • Hjertemetastaser
  • Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlerne eller hjælpestofferne.
  • Drægtig eller ammende kvinde.
  • Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen.
  • Ukontrolleret diabetes, hypertension eller andre medicinske tilstande, der kan forstyrre vurderingen af ​​toksicitet.
  • Personer med kendt glucose 6 fosfat dehydrogenase mangel.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: NON_RANDOMIZED
  • Maskning: INGEN

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
EKSPERIMENTEL: Arm del A
Dag 1: GSK2118436 75mg; Dag 2 til og med dag 16: GSK1120212 2 mg; Dag 15: GSK2118436 75mg +GSK1120212 2mg Lægemiddel-lægemiddelinteraktion
Medicin: GSK2118436
GSK2118436 er en potent og selektiv hæmmer af BRAF-kinaseaktivitet med en virkningsmåde, der stemmer overens med adenosintrifosfat-konkurrerende hæmning.
Medicin: GSK1120212
GSK1120212 er en potent og yderst selektiv hæmmer af MEK1/2-aktivering og kinaseaktivitet.
EKSPERIMENTEL: Arm del B
GSK2118436 + GSK1120212 Dosiseskalering til en maksimal tolereret kombinationsdosis
Medicin: GSK2118436
GSK2118436 er en potent og selektiv hæmmer af BRAF-kinaseaktivitet med en virkningsmåde, der stemmer overens med adenosintrifosfat-konkurrerende hæmning.
EKSPERIMENTEL: Arm del C
GSK2118436 + GSK1120212 kohorteudvidelse for sikkerhed og effektivitet
Medicin: GSK2118436
GSK2118436 er en potent og selektiv hæmmer af BRAF-kinaseaktivitet med en virkningsmåde, der stemmer overens med adenosintrifosfat-konkurrerende hæmning.
Medicin: GSK1120212
GSK1120212 er en potent og yderst selektiv hæmmer af MEK1/2-aktivering og kinaseaktivitet.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Del A: Maksimal plasmakoncentration (Cmax) af en enkelt dosis Dabrafenib administreret alene og i kombination med trametnib
Tidsramme: Dag 15
Blodprøver til PK-analyse af dabrafenib og dets metabolitter hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) og desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) blev opnået ved præ-dosis og ved 1, 2, 6, 8, 4 , 10 og 24 timer efter administration af dabrafenib. Ud fra plasmakoncentration-tid-kurven blev PK-parameteren Cmax bestemt ved standard ikke-kompartmental analyse under anvendelse af WinNonlin. Cmax-data rapporteres som geometriske mindste kvadraters gennemsnit.
Dag 15
Del A: AUC (0-t) og AUC (0-inf) af Dabrafenib og dets metabolitter
Tidsramme: Dag 15
Blodprøver til PK-analyse af dabrafenib og dets metabolitter hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) og desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) blev opnået ved præ-dosis og ved 1, 2, 3, 8, 6, 6 10 og 24 timer efter administration af dabrafenib. AUC er defineret som arealet under dabrafenib koncentration-tid-kurven som et mål for lægemiddeleksponering. AUC (0-inf) er defineret som arealet under koncentration-tid-kurven fra tid nul (præ-dosis) ekstrapoleret til uendelig tid. AUC (0-t) er defineret som areal under koncentration-tid-kurven fra tidspunkt nul (præ-dosis) til sidste tidspunkt for kvantificerbar koncentration. Dato er rapporteret som geometriske mindste kvadratiske middelværdier.
Dag 15
Del B: Antal deltagere med enhver bivirkning (AE) eller alvorlig bivirkning (SAE)
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 8 år)
En AE defineres som ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom (ny eller forværret), der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel. En SAE defineres som enhver uønsket medicinsk hændelse, der ved enhver dosis resulterer i døden, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, resulterer i invaliditet/inhabilitet, er en medfødt anomali/fødselsdefekt, eller er en hændelse af mulig lægemiddelinduceret leverskade.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 8 år)
Del B: Antal deltagere med værst tænkelige kemisk toksicitetsgradsændring fra baseline
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 8 år)
Klinisk kemi-parametre blev opsummeret i henhold til National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0. Grad 1, Mild; 2. klasse, moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invaliderende; 5. klasse, død. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke der er sket en stigning til grad 3 eller grad 4. Deltagere med manglende baseline-karakter blev antaget at have baseline-graden på 0. Alle stigninger var en stigning i karakteren fra baseline. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 8 år)
Del B: Antal deltagere med værst tænkelige kemiændringer fra baseline med hensyn til normalområdet
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 8 år)
For klinisk kemi-parametre, der ikke blev klassificeret i henhold til NCI CTCAE-kriterier, blev ændringer over (Høj) og under (Lav) det normale område evalueret. Deltagere med manglende baseline blev antaget at være inden for normalområdet. Deltagerne blev talt to gange, hvis emnet "faldt til lav" og stigning til høj" i post-baseline-perioden. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 8 år)
Del B: Antal deltagere med værst-case hæmatologisk toksicitetsgradsændring fra baseline
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 8 år)
Hæmatologiske parametre blev opsummeret i henhold til National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0. Grad 1, Mild; 2. klasse, moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invaliderende; 5. klasse, død. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke der er sket en stigning til grad 3 eller grad 4. Deltagere med manglende baseline-karakter blev antaget at have baseline-graden på 0. Alle stigninger var en stigning i karakteren fra baseline. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 8 år)
Del B: Antal deltagere med værst-tilfælde hæmatologisk ændring fra baseline med hensyn til normalområdet
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 8 år)
For hæmatologiske parametre, der ikke blev klassificeret i henhold til NCI CTCAE-kriterier, blev ændringer over (Høj) og under (Lav) det normale område evalueret. Deltagere med manglende baseline blev antaget at være inden for normalområdet. Deltagerne blev talt to gange, hvis emnet "faldt til lav" og stigning til høj" i post-baseline-perioden. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 8 år)
Del B: Antal deltagere med den angivne værste ændring fra baseline i hjertefrekvens og blodtryk
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 8 år)
Blodtryk og hjertefrekvens blev opsummeret i henhold til NCI CTCAE-graden, version 4.0. Grad 1, Mild; 2. klasse, moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invaliderende; 5. klasse, død. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke der er sket en stigning til G3 eller G4. Blodtryksmåling omfattede systolisk blodtryk (SBP, millimeter kviksølv [mmHg]) og diastolisk blodtryk (DBP). Hjertefrekvens er et mål for hjerteslag pr. minut (bpm). Ændringer i puls, enten fald til <60 bpm, ændring til normal eller ingen ændring, eller stigning til >100 bpm vises.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 8 år)
Del C (Randomiseret): Antal deltagere med BRAF mutant metastatisk melanom med bedste overordnede respons som vurderet af investigator
Tidsramme: Fra den første dosis af undersøgelsesmedicin til det første dokumenterede bevis på et bekræftet fuldstændigt eller delvist respons (op til ca. 7 år)
Bedste overordnede respons er defineret som fuldstændig respons (CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder skal være <10 millimeter [mm] i den korte akse.) eller delvis respons (PR: mindst et 30 % fald i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet der som reference tages udgangspunkt i basissummen af diametre [f.eks. procentændring fra basislinje]). Deltagere med ukendte eller manglende svar blev betragtet som ikke-responderende. For at blive tildelt en status som PR eller CR, skulle en bekræftende sygdomsvurdering være blevet udført mindst 28 dage efter, at kriterierne for respons første gang var opfyldt. Responsen blev evalueret af en investigator i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1.
Fra den første dosis af undersøgelsesmedicin til det første dokumenterede bevis på et bekræftet fuldstændigt eller delvist respons (op til ca. 7 år)
Del C (Randomiseret): Antal deltagere med BRAF mutant metastatisk melanom med bedste overordnede respons vurderet af blindet uafhængig central gennemgang (BICR)
Tidsramme: Fra den første dosis af undersøgelsesmedicin til det første dokumenterede bevis på et bekræftet fuldstændigt eller delvist respons (op til ca. 19 måneder)
Bedste overordnede respons er defineret som fuldstændig respons (CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder skal være <10 mm i den korte akse.) eller delvis respons (PR: mindst et 30 % fald i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet der som reference tages udgangspunkt i basissummen af ​​diametrene [f.eks. , procentvis ændring fra baseline]). Deltagere med ukendte eller manglende svar blev betragtet som ikke-responderende. For at blive tildelt en status som PR eller CR, skulle en bekræftende sygdomsvurdering være blevet udført mindst 28 dage efter, at kriterierne for respons første gang var opfyldt. Svaret blev evalueret af BICR i henhold til RECIST, version 1.1.
Fra den første dosis af undersøgelsesmedicin til det første dokumenterede bevis på et bekræftet fuldstændigt eller delvist respons (op til ca. 19 måneder)
Del C (Crossover): Antal deltagere med BRAF mutant metastatisk melanom med bedste overordnede respons som vurderet af investigator
Tidsramme: Fra den første dosis af undersøgelsesmedicin til det første dokumenterede bevis på et bekræftet fuldstændigt eller delvist respons (op til ca. 7 år)
Bedste overordnede respons er defineret som fuldstændig respons (CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder skal være <10 mm i den korte akse.) eller delvis respons (PR: mindst et 30 % fald i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet der som reference tages udgangspunkt i basissummen af ​​diametrene [f.eks. , procentvis ændring fra baseline]). Deltagere med ukendte eller manglende svar blev betragtet som ikke-responderende. For at blive tildelt en status som PR eller CR, skulle en bekræftende sygdomsvurdering være blevet udført mindst 28 dage efter, at kriterierne for respons første gang var opfyldt. Svaret blev evalueret af en investigator i henhold til RECIST, version 1.1.
Fra den første dosis af undersøgelsesmedicin til det første dokumenterede bevis på et bekræftet fuldstændigt eller delvist respons (op til ca. 7 år)
Del C (Randomiseret): Progressionsfri overlevelse (PFS) som vurderet af investigator
Tidsramme: Fra datoen for randomisering til den tidligste dato for sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 7 år)
PFS er defineret som intervallet mellem datoen for randomisering og den tidligste dato for PD eller død på grund af en hvilken som helst årsag. PD var baseret på radiografisk eller fotografisk bevis, og vurderinger blev foretaget af investigator i henhold til RECIST, version 1.1. PD er defineret som en stigning på mindst 20 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet man som reference tager den mindste sum af diametre registreret siden behandlingen startede (f.eks. procent ændring fra nadir, hvor nadir er defineret som den mindste summen af ​​diametre registreret siden behandlingsstart). Derudover skal summen have en absolut stigning fra nadir på 5 mm. Deltagere, der modtog anti-cancerterapi før datoen for dokumenterede hændelser, blev censureret ved den sidste tilstrækkelige vurdering før påbegyndelsen af ​​behandlingen. Hvis deltageren ikke havde en dokumenteret dato for hændelser, blev PFS og overlevelse censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige vurdering.
Fra datoen for randomisering til den tidligste dato for sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 7 år)
Del C (Crossover): Progressionsfri overlevelse (PFS) som vurderet af investigator
Tidsramme: Fra den første dosis af undersøgelsesmedicin til den tidligste dato for sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 7 år)
PFS er defineret som intervallet mellem den første dosis af undersøgelsesmedicin og den tidligste dato for PD eller død på grund af en hvilken som helst årsag. PD var baseret på radiografisk eller fotografisk bevis, og vurderinger blev foretaget af investigator i henhold til RECIST, version 1.1. PD er defineret som en stigning på mindst 20 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet man som reference tager den mindste sum af diametre registreret siden behandlingen startede (f.eks. procent ændring fra nadir, hvor nadir er defineret som den mindste summen af ​​diametre registreret siden behandlingsstart). Derudover skal summen have en absolut stigning fra nadir på 5 mm. Deltagerne modtog anti-cancer terapi før datoen for dokumenterede hændelser og censureret ved den sidste tilstrækkelige vurdering, før påbegyndelsen af ​​behandlingen. Hvis deltageren ikke havde en dokumenteret dato for hændelser, blev PFS og overlevelse censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige vurdering.
Fra den første dosis af undersøgelsesmedicin til den tidligste dato for sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 7 år)
Del C (Randomiseret): Progressionsfri overlevelse (PFS) som vurderet af Blinded Independent Central Review (BICR)
Tidsramme: Fra datoen for randomisering til den tidligste dato for sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 19 måneder)
PFS er defineret som intervallet mellem datoen for randomisering og den tidligste dato for PD eller død på grund af en hvilken som helst årsag. PD var baseret på radiografisk eller fotografisk bevis, og vurderinger blev foretaget af BICR i henhold til RECIST, version 1.1. PD er defineret som en stigning på mindst 20 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet man som reference tager den mindste sum af diametre registreret siden behandlingen startede (f.eks. procent ændring fra nadir, hvor nadir er defineret som den mindste summen af ​​diametre registreret siden behandlingsstart). Derudover skal summen have en absolut stigning fra nadir på 5 mm. Deltagere, der modtog anti-cancerterapi før datoen for dokumenterede hændelser, blev censureret ved den sidste tilstrækkelige vurdering før påbegyndelsen af ​​behandlingen. Hvis deltageren ikke havde en dokumenteret dato for hændelser, blev PFS og overlevelse censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige vurdering
Fra datoen for randomisering til den tidligste dato for sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 19 måneder)
Del C (Randomiseret): Varighed af svar som vurderet af efterforskeren og blindet uafhængig central gennemgang (BICR)
Tidsramme: Første dokumenterede bevis for PR eller CR indtil datoen for det første dokumenterede tegn på sygdomsprogression eller datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 19 måneder)
Varighed af respons for deltagere med enten en CR (forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder skal være <10 mm i den korte akse.) eller PR (mindst et 30 % fald i summen af ​​diametrene af mållæsioner, som reference, baseline summen af ​​diametrene [f.eks. procent ændring fra baseline]) defineres som tiden fra det første dokumenterede bevis på en PR eller CR indtil det første dokumenterede tegn på sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag. PD er defineret som en stigning på mindst 20 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet man som reference tager den mindste sum af diametre registreret siden behandlingen startede (f.eks. procent ændring fra nadir, hvor nadir er defineret som den mindste summen af ​​diametre registreret siden behandlingsstart). Derudover skal summen have en absolut stigning fra nadir på 5 mm.
Første dokumenterede bevis for PR eller CR indtil datoen for det første dokumenterede tegn på sygdomsprogression eller datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 19 måneder)
Del C (randomiseret): Antal deltagere med enhver uønsket hændelse (AE) eller alvorlig bivirkning (SAE)
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
En AE defineres som ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom (ny eller forværret), der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel. En SAE er enhver uønsket medicinsk hændelse, der ved enhver dosis resulterer i døden, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, resulterer i handicap/inhabilitet, er en medfødt anomali/fødselsdefekt eller er en hændelse af mulig medicin -induceret leverskade.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Del C (randomiseret): Antal deltagere med værst tænkelige kemitoksicitetsgradsændring fra baseline
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Klinisk kemi-parametre blev opsummeret i henhold til National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0. Grad 1, Mild; 2. klasse, moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invaliderende; 5. klasse, død. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke der er sket en stigning til grad 3 eller grad 4. Deltagere med manglende baseline-karakter blev antaget at have baseline-graden på 0. Alle stigninger var en stigning i karakteren fra baseline. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Del C (randomiseret): Antal deltagere med værst tænkelige kemiændringer fra baseline med hensyn til normalområdet
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
For klinisk kemi-parametre, der ikke blev klassificeret i henhold til NCI CTCAE-kriterier, blev ændringer over (Høj) og under (Lav) det normale område evalueret. Deltagere med manglende baseline blev antaget at være inden for normalområdet. Deltagerne blev talt to gange, hvis emnet "faldt til lav" og stigning til høj" i post-baseline-perioden. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Del C (Randomiseret): Antal deltagere med værst tænkelige hæmatologisk toksicitetsgradsændring fra baseline
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Hæmatologiske parametre blev opsummeret i henhold til National Cancer Institutes (NCI) CTCAE-grad, version 4.0. Grad 1, Mild; 2. klasse, moderat; Grad 3, Alvorlig; Grad 4, livstruende eller invaliderende; 5. klasse, død. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke der er sket en stigning i grad 3 eller grad 4. Deltagere med manglende baseline-karakter blev antaget at have baseline-graden på 0. Alle stigninger var en stigning i karakteren fra baseline. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Del C (Randomiseret): Antal deltagere med værst-tilfælde hæmatologiændring fra baseline med hensyn til normalområdet
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
For hæmatologiske parametre, der ikke blev klassificeret i henhold til NCI CTCAE-kriterier, blev ændringer over (Høj) og under (Lav) det normale område evalueret. Deltagere med manglende baseline blev antaget at være inden for normalområdet. Deltagerne blev talt to gange, hvis emnet "faldt til lav" og stigning til høj" i post-baseline-perioden. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Del C (Randomiseret): Antal deltagere med den angivne værste ændring fra baseline i hjertefrekvens og blodtryk
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Blodtrykket blev opsummeret i henhold til National Cancer Institutes (NCI) CTCAE-grad, version 4.0. Grad 1, Mild; 2. klasse, moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invaliderende; 5. klasse, død. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke der er sket en stigning til G3 eller G4 trykmåling omfattede systolisk blodtryk (BP, millimeter kviksølv [mmHg]) og diastolisk blodtryk (DBP). Worst case ændring fra baseline blev beregnet som post-baseline værdien minus baseline værdien. Hjertefrekvens er et mål for hjerteslag pr. minut (bpm). Ændringer i puls, enten fald til <60 bpm, ændring til normal eller ingen ændring, eller stigning til >100 bpm vises.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Del D (Analyt=GSK2118436): Maksimal plasmakoncentration (Cmax) af en enkelt og gentagen dosis af Dabrafenib alene og i kombination med trametinib
Tidsramme: Dag 1 og dag 21
PK-parameteren Cmax blev vurderet. Blodprøver til farmakokinetisk analyse af dabrafenib blev taget før dosis dag 1 og dag 21 før dosis og efter 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer (kun 24 timer på dag 1) ) post-dosis administration. Ud fra plasmakoncentration-tid-kurven blev PK-parameteren tmax bestemt ved standard ikke-kompartmental analyse under anvendelse af WinNonlin. Cmax-data rapporteres som geometriske mindste kvadraters gennemsnit.
Dag 1 og dag 21
Del D (Analyt=GSK2118436): Tmax af en enkelt og gentagen dosis af Dabrafenib alene og i kombination med trametinib
Tidsramme: Dag 1 og dag 21
tmax er defineret som tidspunktet for forekomst af Cmax. Blodprøver til PK-analyse af dabrafenib blev taget på dag 1 og dag 21 før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer (kun 24 timer på dag 1) efter -dosis administration. Ud fra plasmakoncentration-tid-kurven blev PK-parameteren tmax bestemt ved standard ikke-kompartmental analyse under anvendelse af WinNonlin.
Dag 1 og dag 21
Del D (Analyt=GSK2118436): AUC (0-tau) og AUC (0-inf) af enkelt- og gentagne doser af Dabrafenib alene og i kombination med trametinib
Tidsramme: Dag 1 og dag 21
PK-parametrene blev bestemt for areal under koncentration-tid-kurven fra tid nul (før-dosis) til sidste tidspunkt for kvantificerbar koncentration AUC (0-tau) og fra tid nul (før-dosis) ekstrapoleret til uendelig tid AUC (0- inf). Blodprøver til PK-analyse af metabolitterne af dabrafenib blev taget på dag 1 og dag 21 før dosis og efter 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer (kun 24 timer på dag 1) ) post-dosis administration.
Dag 1 og dag 21
Del D: Antal deltagere med enhver bivirkning (AE) eller alvorlig bivirkning (SAE)
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
En AE defineres som ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom (ny eller forværret), der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel. En SAE er enhver uheldig medicinsk hændelse, der ved enhver dosis resulterer i døden, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, resulterer i invaliditet/inhabilitet, er en medfødt anomali/fødselsdefekt, eller er en hændelse for mulig medicin -induceret leverskade.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Del D: Antal deltagere med værst tænkelige kemisk toksicitetsgradsændring fra baseline
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Klinisk kemi-parametre blev opsummeret i henhold til National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0. Grad 1, Mild; 2. klasse, moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invaliderende; 5. klasse, død. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke der er sket en stigning til grad 3 eller grad 4. Deltagere med manglende baseline-karakter blev antaget at have baseline-graden på 0. Alle stigninger var en stigning i karakteren fra baseline. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Del D: Antal deltagere med værst tænkelige kemiændringer fra baseline med hensyn til normalområdet
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
For klinisk kemi-parametre, der ikke blev klassificeret i henhold til NCI CTCAE-kriterier, blev ændringer over (Høj) og under (Lav) det normale område evalueret. Deltagere med manglende baseline blev antaget at være inden for normalområdet. Deltagerne blev talt to gange, hvis emnet "faldt til lav" og stigning til høj" i post-baseline-perioden. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Del D: Antal deltagere med værst-tilfælde hæmatologisk toksicitetsgradsændring fra baseline
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Hæmatologiske parametre blev opsummeret i henhold til National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0. Grad 1, Mild; 2. klasse, moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invaliderende; 5. klasse, død. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke der er sket en stigning til grad 3 eller grad 4. Deltagere med manglende baseline-karakter blev antaget at have baseline-graden på 0. Alle stigninger var en stigning i karakteren fra baseline. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Del D: Antal deltagere med værste tilfælde hæmatologiændring fra baseline med hensyn til normalområdet
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
For hæmatologiske parametre, der ikke blev klassificeret i henhold til NCI CTCAE-kriterier, blev ændringer over (Høj) og under (Lav) det normale område evalueret. Deltagere med manglende baseline blev antaget at være inden for normalområdet. Deltagerne blev talt to gange, hvis emnet "faldt til lav" og stigning til høj" i post-baseline-perioden. Kun beskrivende analyse.
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Del D: Antal deltagere med den angivne værst tænkelige ændring fra baseline i hjertefrekvens og blodtryk
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)
Blodtrykket blev opsummeret i henhold til National Cancer Institutes (NCI) CTCAE-grad, version 4.0. Grad 1, Mild; 2. klasse, moderat; Grad 3 (G3), Alvorlig; Grad 4 (G4), livstruende eller invaliderende; 5. klasse, død. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke der er sket en stigning til G3 eller G4 trykmåling omfattede systolisk blodtryk (BP, millimeter kviksølv [mmHg]) og diastolisk blodtryk (DBP). Worst case ændring fra baseline blev beregnet som post-baseline værdien minus baseline værdien. Hjertefrekvens er et mål for hjerteslag pr. minut (bpm). Ændringer i puls, enten fald til <60 bpm, ændring til normal eller ingen ændring, eller stigning til >100 bpm vises
Fra baseline (dag 1) til opfølgningsbesøg (op til ca. 7 år)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Del A: Steady state koncentration af trametinib ved samtidig administration af dabrafenib
Tidsramme: Dag 15 og dag 16
Steady state-plasmakoncentrationen (Css) af trametinib ved samtidig administration af dabrafenib blev vurderet på dag 15 og dag 16. Ved steady state er mængden af ​​administreret lægemiddel (i en given tidsperiode) lig med mængden af ​​elimineret lægemiddel.
Dag 15 og dag 16
Del B: AUC [0-tau] af Dabrafenib (DAB) og dets metabolit i kombination med trametinib
Tidsramme: Dag 15 og dag 21
Areal under koncentration-tid-kurven fra tidspunkt nul (prædosering) indtil sidste tidspunkt for kvantificerbar koncentration (AUC [0-tau]) blev vurderet. Blodprøver til farmakokinetisk analyse af dabrafenib og dets metabolitter hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) og desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) blev opnået på dag 15 før dosis og dag 21 præ-dosis og på dag 21 før dosis. 4, 6 og 8 timer efter indgivelse af dosis.
Dag 15 og dag 21
Del B: Præ-dosis (trough) koncentration ved slutningen af ​​doseringsintervallet (Ctau) og maksimal plasmakoncentration (Cmax) af dabrafenib og dets metabolit i kombination med trametinib
Tidsramme: Dag 15 og dag 21
Præ-dosis (dal) koncentration ved slutningen af ​​doseringsintervallet (Ctau) og maksimal plasmakoncentration (Cmax) blev vurderet for plasma dabrafenib (DAB) efter gentagen dosering af DAB administreret i kombination med trametinib (T). Lavkoncentrationen er defineret som plasmaniveauet af et farmaceutisk produkt målt lige før næste dosis. Blodprøver til farmakokinetisk analyse af metabolitterne hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) og desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) af dabrafenib blev opnået på dag 15 før dosis og dag 21 præ-dosis, og kl. 4, 6 og 8 timer efter indgivelse af dosis.
Dag 15 og dag 21
Del B: Tmax af Dabrafenib og dets metabolit i kombination med trametinib
Tidsramme: Dag 15 og dag 21
Tmax er defineret som tidspunktet for forekomst af Cmax. Denne tmax blev vurderet for plasma dabrafenib (DAB) efter gentagen dosering af dabrafenib 75 og 150 mg to gange dagligt administreret i kombination med trametinib. Blodprøver til farmakokinetisk analyse af metabolitterne hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) og desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) af dabrafenib blev opnået på dag 15 før dosis og dag 21 præ-dosis, og kl. 4, 6 og 8 timer efter indgivelse af dosis.
Dag 15 og dag 21
Del B (Analyt=GSK1120212): AUC (0-tau) vurdering af trametinib i kombination med dabrafenib
Tidsramme: Dag 15 og dag 21
AUC (0-tau) er defineret som areal under koncentration-tid-kurven fra tidspunkt nul (præ-dosis) til sidste tidspunkt for kvantificerbar koncentration. AUC (0-tau) blev vurderet for plasma-trametinib efter gentagen dosering af trametinib i kombination med dabrafenib. Blodprøver til farmakokinetisk analyse af dabrafenibs metabolitter blev taget på dag 15 før dosis og dag 21 før dosis og 1, 2, 4, 6 og 8 timer efter indgivelse af dosis.
Dag 15 og dag 21
Del B (Analyt=GSK1120212): Ctau- og Cmax-vurderinger af trametinib i kombination med dabrafenib
Tidsramme: Dag 15 og dag 21
Præ-dosis (dal) koncentration ved slutningen af ​​doseringsintervallet (Ctau) og maksimal plasmakoncentration (Cmax) blev vurderet for plasma trametinib efter gentagen dosering af trametinib i kombination med dabrafenib. Blodprøver til farmakokinetisk analyse af dabrafenibs metabolitter blev taget på dag 15 før dosis eller dag 21 før dosis og 1, 2, 4, 6 og 8 timer efter indgivelse af dosis.
Dag 15 og dag 21
Del B (Analyt=GSK1120212): Tmax-vurdering af trametinib i kombination med dabrafenib
Tidsramme: Dag 15 og dag 21
Tmax er defineret som tidspunktet for forekomsten af ​​Cmax. PK-parameteren for tmax blev vurderet for plasma-trametinib efter gentagen dosering af trametinib i kombination med dabrafenib. Blodprøver til farmakokinetisk analyse af dabrafenibs metabolitter blev taget på dag 15 før dosis eller dag 21 før dosis og 1, 2, 4, 6 og 8 timer efter indgivelse af dosis.
Dag 15 og dag 21
Del B: Antal deltagere med BRFi-naiv mutant metastatisk melanom med den bedste overordnede respons som vurderet af investigator
Tidsramme: Fra den første dosis af undersøgelsesmedicin til det første dokumenterede bevis på et bekræftet fuldstændigt eller delvist respons (op til ca. 8 år)
Bedste overordnede respons er defineret som fuldstændig respons (CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder skal være <10 millimeter [mm] i den korte akse.) eller delvis respons (PR: mindst et 30 % fald i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet der som reference tages udgangspunkt i basissummen af diametre [f.eks. procentændring fra basislinje]). Deltagere med ukendt eller manglende respons blev betragtet som ikke-responderende. For at blive tildelt en status som PR eller CR, skulle en bekræftende sygdomsvurdering være blevet udført mindst 28 dage efter, at kriterierne for respons første gang var opfyldt. Responsen blev evalueret af en investigator i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1. BRAFi-naive deltagere var dem med BRAF-mutationspositivt melanom, som ikke havde modtaget tidligere behandling med en BRAF-hæmmer.
Fra den første dosis af undersøgelsesmedicin til det første dokumenterede bevis på et bekræftet fuldstændigt eller delvist respons (op til ca. 8 år)
Del B: Varighed af respons som vurderet af investigator hos deltagere med BRFi-naive mutant metastatisk melanom
Tidsramme: Første dokumenterede bevis for PR eller CR indtil den tidligere dato for sygdomsprogression eller dato for død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 8 år)
Varighed af respons for deltagere med enten en CR (forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder skal være <10 mm i den korte akse.) eller PR (mindst et 30 % fald i summen af ​​diametrene af mållæsioner, som reference, baseline summen af ​​diametrene [f.eks. procent ændring fra baseline]) defineres som tiden fra det første dokumenterede bevis på en PR eller CR indtil det første dokumenterede tegn på sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag. PD er defineret som en stigning på mindst 20 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet man som reference tager den mindste sum af diametre registreret siden behandlingen startede (f.eks. procent ændring fra nadir, hvor nadir er defineret som den mindste summen af ​​diametre registreret siden behandlingsstart). Derudover skal summen have en absolut stigning fra nadir på 5 mm. BRAFi-naive deltagere var dem med BRAF-mutationspositivt melanom, som ikke havde modtaget tidligere behandling med en BRAF-hæmmer.
Første dokumenterede bevis for PR eller CR indtil den tidligere dato for sygdomsprogression eller dato for død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 8 år)
Del B: Progressionsfri overlevelse (PFS) som vurderet af investigator hos deltagere med BRFi-naive mutant metastatisk melanom
Tidsramme: Fra datoen for første dosis til den tidligste dato for sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 8 år)
PFS er defineret som intervallet mellem den første dosis af undersøgelsesmedicin og den tidligste dato for PD eller død på grund af en hvilken som helst årsag. PD var baseret på radiografisk eller fotografisk bevis, og vurderinger blev foretaget af investigator i henhold til RECIST, version 1.1. PD er defineret som en stigning på mindst 20 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet man som reference tager den mindste sum af diametre registreret siden behandlingen startede (f.eks. procent ændring fra nadir, hvor nadir er defineret som den mindste summen af ​​diametre registreret siden behandlingsstart). Derudover skal summen have en absolut stigning fra nadir på 5 mm. BRAFi-naive var deltagerne med BRAF-mutationspositivt melanom, som ikke havde modtaget tidligere behandling med en BRAF-hæmmer.
Fra datoen for første dosis til den tidligste dato for sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 8 år)
Del B: Samlet overlevelse (OS) hos BRAFi-naive melanom-deltagere
Tidsramme: Fra datoen for første dosis til datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 8 år)
OS er defineret som tidsintervallet mellem den første dosis af undersøgelsesmedicin til datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag. For de deltagere, der ikke døde, blev den samlede overlevelse censureret på datoen for sidste kontakt.
Fra datoen for første dosis til datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 8 år)
Del B: H-scores før og efter dosis for individuelle deltagere
Tidsramme: Screening og sygdomsprogression (op til ca. 8 år)
p-ERK og p-AKT, biomarkører i tumorbiopsier, blev vurderet for deltagere med BRAF mutant kolorektal cancer. H-scoren, som er en sammensat score, der omfatter intensitet og procentdel af farvning, er en metode til at vurdere mængden af ​​protein eller phospho-protein til stede i en biopsiprøve. Scoren opnås ved formlen: (3 * procentdel af stærkt farvende kerner) + (2 * procentdel af moderat farvende kerner) + (procentdel af svagt farvende kerner). H-scoren varierer fra 0 til 300, hvor en score på 0 repræsenterer fraværet af noget af målproteinet og en H-score på 300 repræsenterer maksimal farvning og intensitet af målproteinet.
Screening og sygdomsprogression (op til ca. 8 år)
Del C (Randomiseret): Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Fra randomiseringsdatoen til dødsdatoen på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 7 år)
OS er defineret som tidsintervallet mellem datoen for randomisering og datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag. For de deltagere, der ikke døde, blev den samlede overlevelse censureret på datoen for sidste kontakt. Ved beregning af den samlede overlevelse blev dødsfald efter crossover inkluderet.
Fra randomiseringsdatoen til dødsdatoen på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 7 år)
Del C: Plasmakoncentrationer af dabrafenib og dets metabolitter
Tidsramme: Dag 15, uge ​​8, uge ​​16, uge ​​24, uge ​​32, uge ​​40, uge ​​48 og uge 56
Plasmakoncentrationer af dabrafenib og dets metabolitter hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) og desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) blev vurderet efter daglig dosis af dabrafenib og trametinib.
Dag 15, uge ​​8, uge ​​16, uge ​​24, uge ​​32, uge ​​40, uge ​​48 og uge 56
Del C: Plasmakoncentrationer af trametinib
Tidsramme: Dag 15, uge ​​8, uge ​​16, uge ​​24, uge ​​32, uge ​​40, uge ​​48 og uge 56
Plasmakoncentrationer af trametinib blev vurderet efter daglig dosis af dabrafenib og trametinib.
Dag 15, uge ​​8, uge ​​16, uge ​​24, uge ​​32, uge ​​40, uge ​​48 og uge 56
Del C: Oral clearance (CL/F) af Dabrafenib og Trametinib
Tidsramme: Dag 15, uge ​​8, uge ​​16, uge ​​24, uge ​​32, uge ​​40 og uge 48
Oral clearance (CL/F) af dabrafenib og trametinib blev vurderet ved hjælp af en populationstilgang. Oral clearance (CL/F) er defineret som det tilsyneladende volumen af ​​plasma i det vaskulære rum, der renses for lægemiddel pr. tidsenhed ved processerne med metabolisme og udskillelse. For dabrafenib er population CL/F defineret som inducerbar og ikke-inducerbar CL/F. Da dabrafenib inducerer sin egen metabolisme, inkluderer total oral clearance ved steady state en ikke-induceret (dag 1) komponent og en induceret komponent, som estimeret af en populations-PK-model.
Dag 15, uge ​​8, uge ​​16, uge ​​24, uge ​​32, uge ​​40 og uge 48
Del C: Oralt distributionsvolumen (V/F) af Dabrafenib og Trametinib
Tidsramme: Dag 15, uge ​​8, uge ​​16, uge ​​24, uge ​​32, uge ​​40 og uge 48
Oralt distributionsvolumen (V/F) af dabrafenib og trametinib blev vurderet ved hjælp af en populationstilgang. Oralt distributionsvolumen (V/F) er defineret som det tilsyneladende distributionsvolumen i det centrale rum.
Dag 15, uge ​​8, uge ​​16, uge ​​24, uge ​​32, uge ​​40 og uge 48
Del D: Cmax for Dabrafenib-metabolitter
Tidsramme: Dag 1: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer efter dosis. Dag 21: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer efter dosis
Den maksimale koncentration (Cmax) af dabrafenib-metabolitter hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) og desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) efter enkelt- og gentagne doser af DAB alene og i kombination med trametinib og dag blev målt på dag 211. .
Dag 1: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer efter dosis. Dag 21: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer efter dosis
Del D: Tmax af Dabrafenib-metabolitter
Tidsramme: Dag 1: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer efter dosis. Dag 21: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer efter dosis
Tiden til Cmax (tmax) af DAB-metabolitterne hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) og desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) efter enkelt- og gentagne doser af DAB alene og i kombination med trametinib blev målt på dag 1 og dag kl. 21.
Dag 1: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer efter dosis. Dag 21: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer efter dosis
Del D: Areal under koncentrationstidskurven (AUC) af dabrafenibmetabolitter
Tidsramme: Dag 1: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer efter dosis. Dag 21: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer efter dosis
Areal under koncentration-tid-kurven (AUC) fra præ-dosis til doseringsinterval (AUC[0-tau]), fra præ-dosis til sidste tidspunkt for kvantificerbar koncentration (AUC[0-tau]) og fra præ-dosis dosis ekstrapoleret til det uendelige (AUC[0-inf]) af DAB-metabolitterne hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) og desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) efter enkelt- og gentagne doser af DAB alene og i kombination med trametinib blev målt på dag 1 og dag 21.
Dag 1: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer efter dosis. Dag 21: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer efter dosis
Del D: Cmax-vurdering af trametinib
Tidsramme: Dag 1: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer efter dosis. Dag 21: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer efter dosis
Cmax for trametinib efter enkelt- og gentagen dosis i kombination med DAB blev observeret på dag 1 og dag 21. Blodprøver til PK-analyse af dabrafenib blev taget før dosis dag 1 og dag 21 før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer (kun dag 1) efter dosisadministration. Fra plasmakoncentration-tid-kurven blev PK-parameteren tmax bestemt ved standard ikke-kompartmental analyse under anvendelse af WinNonlin. Deltagere, der fik DAB 75 mg til DAB 75 mg + Trametinib 2 mg, og dem, der fik DAB 150 mg til DAB 150 mg + Trametinib 2 mg modtog ikke Trametinib før dag 29; derfor blev Cmax ikke analyseret hos disse deltagere på dag 1 og 21.
Dag 1: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer efter dosis. Dag 21: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer efter dosis
Del D: Tmax-vurdering af trametinib
Tidsramme: Dag 1: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer efter dosis. Dag 21: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer efter dosis
Trametinibs tmax efter enkelt- og gentagen dosis i kombination med dabrafenib (DAB) blev observeret på dag 1 og dag 21. Blodprøver til PK-analyse af dabrafenib blev taget før dosis dag 1 og dag 21 før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer (kun dag 1) efter dosisadministration. Fra plasmakoncentration-tid-kurven blev PK-parameteren tmax bestemt ved standard ikke-kompartmental analyse under anvendelse af WinNonlin. Deltagere, der fik DAB 75 mg til DAB 75 mg + Trametinib 2 mg, og dem, der fik DAB 150 mg til DAB 150 mg + Trametinib 2 mg modtog ikke Trametinib før dag 29; derfor blev tmax ikke analyseret hos disse deltagere på dag 1 og 21.
Dag 1: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer efter dosis. Dag 21: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer efter dosis
Del D: Area Under the Concentration-Time Curve Assessment of Trametinib
Tidsramme: Dag 1: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer efter dosis. Dag 21: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer efter dosis
AUC(0-tau) efter enkelt- og gentagen dosis af teametinib alene og i kombination med dabrafenib blev observeret på dag 1 og dag 21. Blodprøver til PK-analyse af dabrafenib blev taget før dosis dag 1 og dag 21 før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer (kun dag 1) efter dosisadministration. Fra plasmakoncentration-tid-kurven blev PK-parameteren tmax bestemt ved standard ikke-kompartmental analyse under anvendelse af WinNonlin. Deltagere, der fik DAB 75 mg til DAB 75 mg + Trametinib 2 mg, og dem, der fik DAB 150 mg til DAB 150 mg + Trametinib 2 mg modtog ikke Trametinib før dag 29; derfor blev AUC(0-tau) ikke analyseret hos disse deltagere på dag 1 og 21.
Dag 1: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 24 timer efter dosis. Dag 21: før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 10 timer efter dosis
Del D: Antal deltagere med den bedste overordnede respons som vurderet af investigator i deltagere
Tidsramme: Fra datoen for første dosis af undersøgelsesmedicin til det første dokumenterede bevis på et bekræftet fuldstændigt eller delvist respons (op til ca. 7 år)
Bedste overordnede respons er defineret som fuldstændig respons (CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder skal være <10 millimeter [mm] i den korte akse.) eller delvis respons (PR: mindst et 30 % fald i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet der som reference tages udgangspunkt i basissummen af diametre [f.eks. procentændring fra basislinje]). For at blive tildelt en status som PR eller CR, bør en bekræftende sygdomsvurdering udføres mindst 28 dage efter, at kriterierne for respons første gang er opfyldt. Responsen blev evalueret af en investigator i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1.
Fra datoen for første dosis af undersøgelsesmedicin til det første dokumenterede bevis på et bekræftet fuldstændigt eller delvist respons (op til ca. 7 år)
Del D: Varighed af svar som vurderet af efterforskeren
Tidsramme: Første dokumenterede bevis for PR eller CR indtil den tidligere dato for sygdomsprogression eller dato for død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 7 år)
Varighed af respons for deltagere med enten en CR (forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder skal være <10 mm i den korte akse.) eller PR (mindst et 30 % fald i summen af ​​diametrene af mållæsioner, som reference, baseline summen af ​​diametrene [f.eks. procent ændring fra baseline]) defineres som tiden fra det første dokumenterede bevis på en PR eller CR indtil det første dokumenterede tegn på sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag. PD er defineret som en stigning på mindst 20 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet man som reference tager den mindste sum af diametre registreret siden behandlingen startede (f.eks. procent ændring fra nadir, hvor nadir er defineret som den mindste summen af ​​diametre registreret siden behandlingsstart). Derudover skal summen have en absolut stigning fra nadir på 5 mm.
Første dokumenterede bevis for PR eller CR indtil den tidligere dato for sygdomsprogression eller dato for død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 7 år)
Del D: Progressionsfri overlevelse (PFS) som vurderet af investigator
Tidsramme: Fra datoen for randomisering til den tidligste dato for sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 7 år)
PFS er defineret som intervallet mellem datoen for randomisering og den tidligste dato for PD eller død på grund af en hvilken som helst årsag. PD var baseret på radiografisk eller fotografisk bevis, og vurderinger blev foretaget af investigator i henhold til RECIST, version 1.1. PD er defineret som en stigning på mindst 20 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet man som reference tager den mindste sum af diametre registreret siden behandlingen startede (f.eks. procent ændring fra nadir, hvor nadir er defineret som den mindste summen af ​​diametre registreret siden behandlingsstart). Derudover skal summen have en absolut stigning fra nadir på 5 mm.
Fra datoen for randomisering til den tidligste dato for sygdomsprogression (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 7 år)
Del D: Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Fra datoen for første dosis til datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 7 år)
OS er defineret som tidsintervallet mellem datoen for randomisering og datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag. For de deltagere, der ikke døde, blev den samlede overlevelse censureret på datoen for sidste kontakt.
Fra datoen for første dosis til datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag (op til ca. 7 år)

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (FAKTISKE)

26. marts 2010

Primær færdiggørelse (FAKTISKE)

31. maj 2012

Studieafslutning (FAKTISKE)

27. februar 2018

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

12. februar 2010

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

18. februar 2010

Først opslået (SKØN)

19. februar 2010

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)

5. juli 2019

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

25. juni 2019

Sidst verificeret

1. juni 2019

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 113220

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

UBESLUTET

IPD-planbeskrivelse

Novartis er forpligtet til at dele med kvalificerede eksterne forskere, adgang til data på patientniveau og understøttende kliniske dokumenter fra kvalificerede undersøgelser. Disse anmodninger gennemgås og godkendes af et uafhængigt bedømmelsespanel på grundlag af videnskabelig fortjeneste. Alle opgivne data er anonymiseret for at respektere privatlivets fred for patienter, der har deltaget i forsøget i overensstemmelse med gældende love og regler.

Tilgængeligheden af ​​denne forsøgsdata er i overensstemmelse med kriterierne og processen beskrevet på www.clinicalstudydatarequest.com

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med GSK2118436

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Lithuania

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner