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Investigar Segurança, Farmacocinética e Farmacodinâmica de GSK2118436 e GSK1120212

25 de junho de 2019 atualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Um estudo aberto, escalonamento de dose, fase I/II para investigar a segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e atividade clínica do inibidor BRAF GSK2118436 em combinação com o inibidor MEK GSK1120212 em indivíduos com melanoma metastático mutante BRAF

Este foi um estudo aberto de escalonamento de dose para investigar a segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e atividade clínica de GSK2118436 e GSK1120212 em combinação. Este estudo foi desenhado em quatro partes. Na Parte A, o efeito de doses repetidas de GSK1120212 na farmacocinética de GSK2118436 de dose única foi investigado antes de avaliar regimes de combinação. Na Parte B, o intervalo de combinações de doses toleradas foi identificado usando um procedimento de escalonamento de dose. Na Parte C, diferentes combinações de dose de GSK2118436 e GSK1120212 foram avaliadas, com base nos resultados das coortes de escalonamento de dose. Na Parte D, foi avaliada a farmacocinética e a segurança de GSK2118436 administrado como cápsulas de HPMC isoladamente e em combinação com GSK1120212.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Durante a Parte A, uma coorte de indivíduos recebeu uma dose única de GSK2118436 isoladamente (Dia 1) e, em seguida, repetiu as doses de GSK1120212 (Dia 2 até o Dia 15). O regime de dosagem de GSK1120212 foi de dosagem contínua. Uma segunda dose única de GSK2118436 foi administrada no Dia 15 concomitantemente com GSK1120212. O dia 16 até o dia 28 foi um período de washout, durante o qual nenhuma medicação do estudo foi administrada. A partir do dia 29, os indivíduos que optaram por continuar a participação no estudo receberam doses de GSK2118436. A dose de GSK2118436 após o dia 29 pode ser alterada com base nos dados emergentes do estudo BRF112680 pela primeira vez em humanos. A dose pode ser aumentada para um nível de dose que foi concluído e determinado como menor ou igual à dose máxima tolerada naquele estudo.

A Parte B do estudo inscreveu coortes em doses crescentes para identificar um conjunto de doses permitidas a serem expandidas na Parte C. Os indivíduos foram inscritos em um projeto de coorte 3+3, com níveis de dose provisórios de ambos os medicamentos. A decisão sobre o escalonamento para os próximos níveis de dose de GSK1120212 e GSK2118436 foi ainda guiada por um modelo de regressão logística bayesiana. A primeira coorte começou com doses baixas para ambas as drogas. Doses de até 300 mg/dia para GSK2118436 e até 3 mg QD para GSK1120212 foram estudadas. A dose inicial pode ser reduzida com base em dados emergentes de outros estudos e da Parte A.

Coortes de expansão inscritas na Parte C em níveis de dose de GSK2118436 e GSK1120212 conforme definido na Parte B. Uma das doses selecionadas pode incluir GSK2118436 administrado como monoterapia em uma dose tolerável (menor ou igual à dose máxima tolerada) determinada em BRF112680. A Parte C foi uma parte randomizada e aberta da Fase II do estudo e consistiu em coortes de expansão investigando 2 a 3 níveis de dosagem de GSK2118436 e GSK1120212 em combinação e GSK2118436 administrado como monoterapia. Os indivíduos foram designados para os braços de tratamento de forma aleatória para comparar a tolerabilidade e a segurança. Parâmetros PK da população, atividade clínica, durabilidade da resposta e segurança de GSK2118436 e GSK1120212 administrados por via oral em combinação e GSK2118436 como monoterapia foram avaliados.

A Parte D consistiu na avaliação da farmacocinética das cápsulas GSK2118436 HPMC administradas como monoterapia e em combinação com GSK1120212. A farmacocinética de GSK2118436 foi avaliada após uma dose única no Dia 1 e após a dosagem repetida (Dia 21) e comparada entre combinação e monoterapia. A farmacocinética de GSK1120212 também foi avaliada. Segurança, tolerabilidade e atividade clínica foram avaliadas em 4 coortes de dosagem. Essas coortes podem ser expandidas para dados de segurança adicionais. Os indivíduos foram randomizados para diferentes coortes.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

430

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Austrália
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Austrália, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Austrália, 3084
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium, Maryland, Estados Unidos, 21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030-4009
        • Novartis Investigative Site

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Principais Critérios de Inclusão:

  • Capaz de fornecer consentimento informado por escrito, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
  • Masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos; capaz de engolir e reter a medicação oral.
  • Melanoma positivo para mutação BRAF ou câncer colorretal; outros tipos de tumores positivos para mutação BRAF podem ser considerados.
  • Doença mensurável de acordo com RECIST versão 1.1.
  • Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 para as Partes A e B. Indivíduos com Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 2 ou menos podem ser inseridos na Parte C com a aprovação do monitor médico.
  • Concorde com os requisitos de contracepção.
  • Produto de cálcio e fósforo inferior a 4,0mmol2/L2.
  • Função adequada do sistema de órgãos.

Principais Critérios de Exclusão:

  • Atualmente recebendo terapia contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica).
  • Parte A e Parte B: Exposição prévia a inibidores BRAF ou MEK, a menos que aprovado pelo GSK Medical Monitor.
  • Parte C: Exposição prévia a inibidores BRAF ou MEK. Terapia anticancerígena anterior no cenário metastático, com exceção de até um regime de quimioterapia e/ou interleucina-2 (IL-2).
  • Parte D: Exposição prévia a inibidores BRAF. Um período de washout de 6 semanas é necessário para o ipilimumabe.
  • Recebeu um medicamento anticancerígeno experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) da administração do medicamento em estudo --- pelo menos 14 dias devem ter se passado entre a última dose do medicamento anticâncer experimental anterior e a primeira dose de medicamento em estudo.
  • Uso atual de um medicamento proibido ou requer qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com o medicamento do estudo.
  • Uso atual de varfarina terapêutica.
  • Qualquer grande cirurgia, radioterapia ou imunoterapia nas últimas 4 semanas. Radioterapia limitada nas últimas 2 semanas.
  • Regimes de quimioterapia com toxicidade tardia nas últimas 4 semanas. Regimes de quimioterapia administrados continuamente ou semanalmente com potencial limitado para toxicidade tardia nas últimas 2 semanas.
  • Toxicidade não resolvida maior do que o National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4 Grau 1 de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia.
  • História de oclusão da veia retiniana, retinopatia serosa central ou glaucoma.
  • Fatores predisponentes para oclusão da veia retiniana, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada, hiperlipidemia não controlada e coagulopatia.
  • Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada fator de risco para oclusão da veia retiniana ou retinopatia serosa central.
  • Pressão intraocular superior a 21 mm Hg medida por tonografia.
  • Glaucoma diagnosticado dentro de um mês antes do dia 1 do estudo.
  • Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
  • Vírus da imunodeficiência humana conhecido, infecção por hepatite B ou hepatite C.
  • Malignidade primária do sistema nervoso central.
  • Metástase cerebral não tratada ou sintomática, doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal. Indivíduos que estão em uma dose estável de corticosteroides por mais de 1 mês ou sem corticosteroides por 2 semanas podem ser inscritos com a aprovação do monitor médico. Os indivíduos não estão autorizados a receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas.

  • Indivíduos com metástases cerebrais são excluídos, a menos que

    a. Todas as lesões conhecidas devem ser previamente tratadas com cirurgia ou radiocirurgia estereotáxica, e- b. Lesões cerebrais, se ainda presentes, devem ser confirmadas como estáveis ​​(ou seja, sem aumento no tamanho da lesão) por ≥90 dias antes da primeira dose no estudo (deve ser documentado com duas ressonâncias magnéticas ou tomografias computadorizadas consecutivas usando contraste) e c. Assintomático sem necessidade de corticosteroides por ≥ 30 dias antes da primeira dose no estudo, e d. Nenhum anticonvulsivante indutor de enzima por ≥ 30 dias antes da primeira dose no estudo.

  • História de abuso de álcool ou drogas nos 6 meses anteriores à triagem.
  • Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.
  • Intervalo QTc maior ou igual a 480 ms.
  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas.
  • Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association.
  • Morfologia anormal da válvula cardíaca (indivíduos com anormalidades mínimas podem ser incluídos no estudo com a aprovação do monitor médico.
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mm Hg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Pacientes com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes.
  • Metástases cardíacas
  • Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos medicamentos ou excipientes do estudo.
  • Fêmea grávida ou lactante.
  • Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo.
  • Diabetes não controlado, hipertensão ou outras condições médicas que possam interferir na avaliação da toxicidade.
  • Indivíduos com deficiência conhecida de glicose 6 fosfato desidrogenase.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: NON_RANDOMIZED
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: Braço Parte A
Dia 1: GSK2118436 75 mg; Dia 2 até o Dia 16: GSK1120212 2 mg; Dia 15: GSK2118436 75mg +GSK1120212 2mg Interação medicamentosa
Medicamento: GSK2118436
GSK2118436 é um inibidor potente e seletivo da atividade da BRAF quinase com um modo de ação consistente com a inibição competitiva do trifosfato de adenosina.
Medicamento: GSK1120212
GSK1120212 é um inibidor potente e altamente seletivo da ativação de MEK1/2 e da atividade da quinase.
EXPERIMENTAL: Braço Parte B
GSK2118436 + GSK1120212 Escalonamento de dose para uma dose combinada máxima tolerada
Medicamento: GSK2118436
GSK2118436 é um inibidor potente e seletivo da atividade da BRAF quinase com um modo de ação consistente com a inibição competitiva do trifosfato de adenosina.
EXPERIMENTAL: Braço Parte C
Expansão de coorte GSK2118436 + GSK1120212 para segurança e eficácia
Medicamento: GSK2118436
GSK2118436 é um inibidor potente e seletivo da atividade da BRAF quinase com um modo de ação consistente com a inibição competitiva do trifosfato de adenosina.
Medicamento: GSK1120212
GSK1120212 é um inibidor potente e altamente seletivo da ativação de MEK1/2 e da atividade da quinase.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Parte A: Concentração Plasmática Máxima (Cmax) de uma Dose Única de Dabrafenibe Administrado Isoladamente e em Combinação com Trametnibe
Prazo: Dia 15
Amostras de sangue para análise farmacocinética de dabrafenib e seus metabólitos hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) foram obtidas na pré-dose e em 1, 2, 3, 4, 6, 8 , 10 e 24 horas após a administração de dabrafenib. A partir da curva de concentração plasmática-tempo, o parâmetro PK Cmax foi determinado por análise não compartimental padrão usando WinNonlin. Os dados de Cmax são relatados como médias geométricas de mínimos quadrados.
Dia 15
Parte A: AUC (0-t) e AUC (0-inf) de Dabrafenibe e seus metabólitos
Prazo: Dia 15
Amostras de sangue para análise farmacocinética de dabrafenib e seus metabólitos hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) foram obtidas na pré-dose e em 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a administração de dabrafenibe. A AUC é definida como a área sob a curva de concentração-tempo de dabrafenibe como uma medida de exposição ao medicamento. AUC (0-inf) é definida como a área sob a curva concentração-tempo desde o tempo zero (pré-dose) extrapolada para o tempo infinito. AUC (0-t) é definida como a área sob a curva concentração-tempo desde o momento zero (pré-dose) até o último momento da concentração quantificável. As datas são relatadas como médias geométricas de mínimos quadrados.
Dia 15
Parte B: Número de participantes com qualquer evento adverso (AE) ou evento adverso grave (SAE)
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 8 anos)
Um EA é definido como qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença (nova ou exacerbada) temporariamente associada ao uso de um medicamento. Um SAE é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável que, em qualquer dose, resulta em morte, ameaça a vida, requer hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente, resulta em deficiência/incapacidade, é uma anomalia congênita/defeito congênito ou é um evento de possível lesão hepática induzida por drogas.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 8 anos)
Parte B: Número de participantes com alteração do grau de toxicidade química de pior caso desde a linha de base
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 8 anos)
Os parâmetros de Química Clínica foram resumidos de acordo com o grau de Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI), versão 4.0. Grau 1, Leve; Grau 2, Moderado; Grau 3 (G3), Grave; Grau 4 (G4), com risco de vida ou incapacitante; Grau 5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais ocorreu um aumento para Grau 3 ou Grau 4. Presume-se que os participantes com Grau Baseline ausente tenham o Grau Baseline de 0. Todos os aumentos foram um aumento no grau desde o Baseline. Apenas análise descritiva.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 8 anos)
Parte B: Número de participantes com mudança química de pior caso da linha de base em relação ao intervalo normal
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 8 anos)
Para os parâmetros de Química Clínica que não foram classificados de acordo com os critérios NCI CTCAE, foram avaliadas alterações acima (Alto) e abaixo (Baixo) do intervalo normal. Os participantes com linha de base ausente foram considerados dentro da faixa normal. Os participantes foram contados duas vezes se o assunto "Diminuiu para Baixo" e Aumentou para Alto" durante o período pós-linha de base. Apenas análise descritiva.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 8 anos)
Parte B: Número de participantes com mudança no grau de toxicidade hematológica de pior caso a partir da linha de base
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 8 anos)
Os parâmetros hematológicos foram resumidos de acordo com o grau de Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI), versão 4.0. Grau 1, Leve; Grau 2, Moderado; Grau 3 (G3), Grave; Grau 4 (G4), com risco de vida ou incapacitante; Grau 5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais ocorreu um aumento para Grau 3 ou Grau 4. Presume-se que os participantes com Grau Baseline ausente tenham o Grau Baseline de 0. Todos os aumentos foram um aumento no grau desde o Baseline. Apenas análise descritiva.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 8 anos)
Parte B: Número de participantes com mudança de hematologia de pior caso da linha de base em relação ao intervalo normal
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 8 anos)
Para os parâmetros hematológicos que não foram classificados de acordo com os critérios NCI CTCAE, foram avaliadas alterações acima (Alta) e abaixo (Baixa) da faixa normal. Os participantes com linha de base ausente foram considerados dentro da faixa normal. Os participantes foram contados duas vezes se o assunto "Diminuiu para Baixo" e Aumentou para Alto" durante o período pós-linha de base. Apenas análise descritiva.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 8 anos)
Parte B: Número de participantes com a alteração de pior caso indicada desde a linha de base na frequência cardíaca e pressão arterial
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 8 anos)
A pressão arterial e a frequência cardíaca foram resumidas de acordo com o grau NCI CTCAE, versão 4.0. Grau 1, Leve; Grau 2, Moderado; Grau 3 (G3), Grave; Grau 4 (G4), com risco de vida ou incapacitante; Grau 5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais ocorreu um aumento para G3 ou G4. A medição da pressão arterial incluiu pressão arterial sistólica (PAS, milímetros de mercúrio [mmHg]) e PA diastólica (PAD). A frequência cardíaca é a medida dos batimentos cardíacos por minuto (bpm). São apresentadas alterações na frequência cardíaca, seja diminuição para < 60 bpm, alteração para normal ou nenhuma alteração, ou aumento para > 100 bpm.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 8 anos)
Parte C (randomizado): Número de participantes com melanoma metastático mutante BRAF com melhor resposta geral conforme avaliado pelo investigador
Prazo: Desde a primeira dose da medicação do estudo até a primeira evidência documentada de uma resposta completa confirmada ou resposta parcial (até aproximadamente 7 anos)
A melhor resposta geral é definida como resposta completa (CR: o desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos devem ter menos de 10 milímetros [mm] no eixo curto.) ou resposta parcial (RP: redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma da linha de base das diâmetros [por exemplo, variação percentual da linha de base]). Os participantes com respostas desconhecidas ou ausentes foram considerados como não respondedores. Para ser atribuído um status de PR ou CR, uma avaliação confirmatória da doença deve ter sido realizada não menos que 28 dias após o primeiro atendimento dos critérios para resposta. A resposta foi avaliada por um investigador de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1.
Desde a primeira dose da medicação do estudo até a primeira evidência documentada de uma resposta completa confirmada ou resposta parcial (até aproximadamente 7 anos)
Parte C (randomizado): Número de participantes com melanoma metastático mutante BRAF com melhor resposta geral avaliada por revisão central independente cega (BICR)
Prazo: Desde a primeira dose da medicação do estudo até a primeira evidência documentada de uma resposta completa confirmada ou resposta parcial (até aproximadamente 19 meses)
A melhor resposta geral é definida como resposta completa (CR: o desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer gânglios linfáticos patológicos devem ser <10 mm no eixo curto.) ou resposta parcial (RP: pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma da linha de base dos diâmetros [p. , variação percentual da linha de base]). Os participantes com respostas desconhecidas ou ausentes foram considerados como não respondedores. Para ser atribuído um status de PR ou CR, uma avaliação confirmatória da doença deve ter sido realizada não menos que 28 dias após o primeiro atendimento dos critérios para resposta. A resposta foi avaliada pelo BICR conforme RECIST, versão 1.1.
Desde a primeira dose da medicação do estudo até a primeira evidência documentada de uma resposta completa confirmada ou resposta parcial (até aproximadamente 19 meses)
Parte C (Crossover): Número de participantes com melanoma metastático mutante BRAF com melhor resposta geral conforme avaliado pelo investigador
Prazo: Desde a primeira dose da medicação do estudo até a primeira evidência documentada de uma resposta completa confirmada ou resposta parcial (até aproximadamente 7 anos)
A melhor resposta geral é definida como resposta completa (CR: o desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer gânglios linfáticos patológicos devem ser <10 mm no eixo curto.) ou resposta parcial (RP: pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma da linha de base dos diâmetros [p. , variação percentual da linha de base]). Os participantes com respostas desconhecidas ou ausentes foram considerados como não respondedores. Para ser atribuído um status de PR ou CR, uma avaliação confirmatória da doença deve ter sido realizada não menos que 28 dias após o primeiro atendimento dos critérios para resposta. A resposta foi avaliada por um investigador conforme RECIST, versão 1.1.
Desde a primeira dose da medicação do estudo até a primeira evidência documentada de uma resposta completa confirmada ou resposta parcial (até aproximadamente 7 anos)
Parte C (randomizado): Sobrevivência livre de progressão (PFS) conforme avaliado pelo investigador
Prazo: Desde a data de randomização até a data mais precoce de progressão da doença (PD) ou morte por qualquer causa (até aproximadamente 7 anos)
PFS é definido como o intervalo entre a data de randomização e a primeira data de DP ou morte por qualquer causa. A DP foi baseada em evidências radiográficas ou fotográficas, e as avaliações foram feitas pelo investigador de acordo com o RECIST, versão 1.1. A DP é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de diâmetros registrada desde o início do tratamento (por exemplo, variação percentual do nadir, onde o nadir é definido como a menor soma dos diâmetros registrados desde o início do tratamento). Além disso, a soma deve ter um aumento absoluto de nadir de 5 mm. Os participantes que receberam terapia anticancerígena antes da data dos eventos documentados foram censurados na última avaliação adequada antes do início da terapia. Se o participante não tivesse uma data documentada dos eventos, PFS e sobrevivência foram censurados na data da última avaliação adequada.
Desde a data de randomização até a data mais precoce de progressão da doença (PD) ou morte por qualquer causa (até aproximadamente 7 anos)
Parte C (Crossover): Sobrevivência livre de progressão (PFS) conforme avaliado pelo investigador
Prazo: Desde a primeira dose da medicação do estudo até a primeira data de progressão da doença (DP) ou morte por qualquer causa (até aproximadamente 7 anos)
PFS é definido como o intervalo entre a primeira dose da medicação do estudo e a primeira data de DP ou morte por qualquer causa. A DP foi baseada em evidências radiográficas ou fotográficas, e as avaliações foram feitas pelo investigador de acordo com o RECIST, versão 1.1. A DP é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de diâmetros registrada desde o início do tratamento (por exemplo, variação percentual do nadir, onde o nadir é definido como a menor soma dos diâmetros registrados desde o início do tratamento). Além disso, a soma deve ter um aumento absoluto de nadir de 5 mm. Os participantes receberam terapia anticancerígena antes da data dos eventos documentados e censurados na última avaliação adequada, antes do início da terapia. Se o participante não tivesse uma data documentada dos eventos, PFS e sobrevivência foram censurados na data da última avaliação adequada.
Desde a primeira dose da medicação do estudo até a primeira data de progressão da doença (DP) ou morte por qualquer causa (até aproximadamente 7 anos)
Parte C (randomizado): Sobrevivência livre de progressão (PFS) conforme avaliado pela revisão central independente cega (BICR)
Prazo: Desde a data de randomização até a data mais precoce de progressão da doença (DP) ou morte por qualquer causa (até aproximadamente 19 meses)
PFS é definido como o intervalo entre a data de randomização e a primeira data de DP ou morte por qualquer causa. A DP foi baseada em evidências radiográficas ou fotográficas, e as avaliações foram feitas pelo BICR de acordo com o RECIST, versão 1.1. A DP é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de diâmetros registrada desde o início do tratamento (por exemplo, variação percentual do nadir, onde o nadir é definido como a menor soma dos diâmetros registrados desde o início do tratamento). Além disso, a soma deve ter um aumento absoluto de nadir de 5 mm. Os participantes que receberam terapia anticancerígena antes da data dos eventos documentados foram censurados na última avaliação adequada antes do início da terapia. Se o participante não tivesse uma data documentada dos eventos, PFS e sobrevivência foram censurados na data da última avaliação adequada
Desde a data de randomização até a data mais precoce de progressão da doença (DP) ou morte por qualquer causa (até aproximadamente 19 meses)
Parte C (randomizada): Duração da resposta avaliada pelo investigador e revisão central independente cega (BICR)
Prazo: Primeira evidência documentada de PR ou CR até a data do primeiro sinal documentado de progressão da doença ou a data da morte por qualquer causa (até aproximadamente 19 meses)
Duração da resposta para participantes com CR (desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer gânglios linfáticos patológicos devem ser <10 mm no eixo curto.) ou PR (pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma da linha de base dos diâmetros [por exemplo, variação percentual da linha de base]) é definido como o tempo desde a primeira evidência documentada de um PR ou CR até o primeiro sinal documentado de progressão da doença (PD) ou morte devido a qualquer causa. A DP é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de diâmetros registrada desde o início do tratamento (por exemplo, variação percentual do nadir, onde o nadir é definido como a menor soma dos diâmetros registrados desde o início do tratamento). Além disso, a soma deve ter um aumento absoluto de nadir de 5 mm.
Primeira evidência documentada de PR ou CR até a data do primeiro sinal documentado de progressão da doença ou a data da morte por qualquer causa (até aproximadamente 19 meses)
Parte C (randomizado): Número de participantes com qualquer evento adverso (AE) ou evento adverso grave (SAE)
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Um EA é definido como qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença (nova ou exacerbada) temporariamente associada ao uso de um medicamento. Um SAE é qualquer ocorrência médica desfavorável que, em qualquer dose, resulta em morte, ameaça a vida, requer hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente, resulta em deficiência/incapacidade, é uma anomalia congênita/defeito congênito ou é um evento de possível uso de drogas lesão hepática induzida.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Parte C (Aleatório): Número de participantes com mudança de grau de toxicidade química de pior caso desde a linha de base
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Os parâmetros de Química Clínica foram resumidos de acordo com o grau de Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI), versão 4.0. Grau 1, Leve; Grau 2, Moderado; Grau 3 (G3), Grave; Grau 4 (G4), com risco de vida ou incapacitante; Grau 5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais ocorreu um aumento para Grau 3 ou Grau 4. Presume-se que os participantes com Grau Baseline ausente tenham o Grau Baseline de 0. Todos os aumentos foram um aumento no grau desde o Baseline. Apenas análise descritiva.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Parte C (randomizado): número de participantes com mudança química de pior caso desde a linha de base em relação ao intervalo normal
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Para os parâmetros de Química Clínica que não foram classificados de acordo com os critérios NCI CTCAE, foram avaliadas alterações acima (Alto) e abaixo (Baixo) do intervalo normal. Os participantes com linha de base ausente foram considerados dentro da faixa normal. Os participantes foram contados duas vezes se o assunto "Diminuiu para Baixo" e Aumentou para Alto" durante o período pós-linha de base. Apenas análise descritiva.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Parte C (randomizado): Número de participantes com alteração do grau de toxicidade hematológica de pior caso a partir da linha de base
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Os parâmetros hematológicos foram resumidos de acordo com o grau CTCAE do National Cancer Institute (NCI), versão 4.0. Grau 1, Leve; Grau 2, Moderado; Grau 3, Grave; Grau 4, com risco de vida ou incapacitante; Grau 5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais ocorreu um aumento de Grau 3 ou Grau 4. Presume-se que os participantes com Grau Baseline ausente tenham o Grau Baseline de 0. Todos os aumentos foram um aumento no grau desde o Baseline. Apenas análise descritiva.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Parte C (randomizado): Número de participantes com mudança de hematologia de pior caso desde a linha de base em relação ao intervalo normal
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Para os parâmetros hematológicos que não foram classificados de acordo com os critérios NCI CTCAE, foram avaliadas alterações acima (Alta) e abaixo (Baixa) da faixa normal. Os participantes com linha de base ausente foram considerados dentro da faixa normal. Os participantes foram contados duas vezes se o assunto "Diminuiu para Baixo" e Aumentou para Alto" durante o período pós-linha de base. Apenas análise descritiva.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Parte C (randomizado): Número de participantes com a alteração indicada no pior caso desde a linha de base na freqüência cardíaca e pressão arterial
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
A pressão arterial foi resumida de acordo com o grau CTCAE do National Cancer Institute (NCI), versão 4.0. Grau 1, Leve; Grau 2, Moderado; Grau 3 (G3), Grave; Grau 4 (G4), com risco de vida ou incapacitante; Grau 5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais ocorreu um aumento para G3 ou G4. a medida da pressão incluiu pressão arterial sistólica (PA, milímetro de mercúrio [mmHg]) e PA diastólica (PAD). A mudança de pior caso da linha de base foi calculada como o valor pós-linha de base menos o valor da linha de base. A frequência cardíaca é a medida dos batimentos cardíacos por minuto (bpm). São apresentadas alterações na frequência cardíaca, seja diminuição para < 60 bpm, alteração para normal ou nenhuma alteração, ou aumento para > 100 bpm.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Parte D (Analito=GSK2118436): Concentração Plasmática Máxima (Cmax) de uma Dose Única e Repetida de Dabrafenibe Isolado e em Combinação com Trametinibe
Prazo: Dia 1 e Dia 21
O parâmetro PK Cmax foi avaliado. Amostras de sangue para análise farmacocinética de dabrafenibe foram obtidas no dia 1 e 21 antes da dose pré-dose e em 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas (24 horas apenas no dia 1 ) administração pós-dose. A partir da curva de concentração plasmática-tempo, o parâmetro PK tmax foi determinado por análise não compartimental padrão usando WinNonlin. Os dados de Cmax são relatados como médias geométricas de mínimos quadrados.
Dia 1 e Dia 21
Parte D (Analito=GSK2118436): Tmax de uma Dose Única e Repetida de Dabrafenibe Isolado e em Combinação com Trametinibe
Prazo: Dia 1 e Dia 21
tmax é definido como o tempo de ocorrência de Cmax. Amostras de sangue para análise farmacocinética de dabrafenibe foram obtidas no Dia 1 e Dia 21 pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas (24 horas no Dia 1 apenas) após -administração de doses. A partir da curva de concentração plasmática-tempo, o parâmetro PK tmax foi determinado por análise não compartimental padrão usando WinNonlin.
Dia 1 e Dia 21
Parte D (Analito=GSK2118436): AUC (0-tau) e AUC (0-inf) de Doses Únicas e Repetidas de Dabrafenibe Isolado e em Combinação com Trametinibe
Prazo: Dia 1 e Dia 21
Os parâmetros PK foram determinados para a área sob a curva de concentração-tempo desde o tempo zero (pré-dose) até o último tempo de concentração quantificável AUC (0-tau) e do tempo zero (pré-dose) extrapolado para o tempo infinito AUC (0- inf). Amostras de sangue para análise farmacocinética dos metabólitos de dabrafenibe foram obtidas no Dia 1 e Dia 21 pré-dose e em 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas (24 horas apenas no Dia 1 ) administração pós-dose.
Dia 1 e Dia 21
Parte D: Número de participantes com qualquer evento adverso (AE) ou evento adverso grave (SAE)
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Um EA é definido como qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença (nova ou exacerbada) temporariamente associada ao uso de um medicamento. Um SAE é qualquer ocorrência médica desfavorável que, em qualquer dose, resulta em morte, ameaça a vida, requer hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente, resulta em deficiência/incapacidade, é uma anomalia congênita/defeito congênito ou é um evento para possível uso de drogas lesão hepática induzida.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Parte D: Número de participantes com alteração do grau de toxicidade química de pior caso desde a linha de base
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Os parâmetros de Química Clínica foram resumidos de acordo com o grau de Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI), versão 4.0. Grau 1, Leve; Grau 2, Moderado; Grau 3 (G3), Grave; Grau 4 (G4), com risco de vida ou incapacitante; Grau 5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais ocorreu um aumento para Grau 3 ou Grau 4. Presume-se que os participantes com Grau Baseline ausente tenham o Grau Baseline de 0. Todos os aumentos foram um aumento no grau desde o Baseline. Apenas análise descritiva.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Parte D: Número de participantes com mudança química de pior caso da linha de base em relação ao intervalo normal
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Para os parâmetros de Química Clínica que não foram classificados de acordo com os critérios NCI CTCAE, foram avaliadas alterações acima (Alto) e abaixo (Baixo) do intervalo normal. Os participantes com linha de base ausente foram considerados dentro da faixa normal. Os participantes foram contados duas vezes se o assunto "Diminuiu para Baixo" e Aumentou para Alto" durante o período pós-linha de base. Apenas análise descritiva.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Parte D: Número de participantes com alteração no grau de toxicidade hematológica de pior caso a partir da linha de base
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Os parâmetros hematológicos foram resumidos de acordo com o grau de Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI), versão 4.0. Grau 1, Leve; Grau 2, Moderado; Grau 3 (G3), Grave; Grau 4 (G4), com risco de vida ou incapacitante; Grau 5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais ocorreu um aumento para Grau 3 ou Grau 4. Presume-se que os participantes com Grau Baseline ausente tenham o Grau Baseline de 0. Todos os aumentos foram um aumento no grau desde o Baseline. Apenas análise descritiva.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Parte D: Número de participantes com mudança de hematologia de pior caso da linha de base em relação ao intervalo normal
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Para os parâmetros hematológicos que não foram classificados de acordo com os critérios NCI CTCAE, foram avaliadas alterações acima (Alta) e abaixo (Baixa) da faixa normal. Os participantes com linha de base ausente foram considerados dentro da faixa normal. Os participantes foram contados duas vezes se o assunto "Diminuiu para Baixo" e Aumentou para Alto" durante o período pós-linha de base. Apenas análise descritiva.
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
Parte D: Número de participantes com a alteração de pior caso indicada desde a linha de base na freqüência cardíaca e pressão arterial
Prazo: Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)
A pressão arterial foi resumida de acordo com o grau CTCAE do National Cancer Institute (NCI), versão 4.0. Grau 1, Leve; Grau 2, Moderado; Grau 3 (G3), Grave; Grau 4 (G4), com risco de vida ou incapacitante; Grau 5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais ocorreu um aumento para G3 ou G4. a medida da pressão incluiu pressão arterial sistólica (PA, milímetro de mercúrio [mmHg]) e PA diastólica (PAD). A mudança de pior caso da linha de base foi calculada como o valor pós-linha de base menos o valor da linha de base. Frequência cardíaca é a medida de batimentos cardíacos por minuto (bpm). São apresentadas alterações na frequência cardíaca, quer diminua para <60 bpm, mude para normal ou sem alteração, ou aumente para >100 bpm
Desde a linha de base (dia 1) até a visita de acompanhamento (até aproximadamente 7 anos)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Parte A: Concentração de Estado Estacionário de Trametinibe com Administração Concomitante de Dabrafenibe
Prazo: Dia 15 e Dia 16
A concentração plasmática em estado estacionário (Css) de trametinib com administração concomitante de dabrafenib foi avaliada no Dia 15 e Dia 16. No estado de equilíbrio, a quantidade de fármaco administrada (em um determinado período de tempo) é igual à quantidade de fármaco eliminada.
Dia 15 e Dia 16
Parte B: AUC [0-tau] de Dabrafenibe (DAB) e seu metabólito em combinação com trametinibe
Prazo: Dia 15 e Dia 21
A área sob a curva concentração-tempo desde o momento zero (pré-dose) até o último momento da concentração quantificável (AUC [0-tau]) foi avaliada. Amostras de sangue para análise farmacocinética de dabrafenibe e seus metabólitos hidroxi-dabrafenibe (GSK2285403), carboxi-dabrafenibe (GSK2298683) e desmetil-dabrafenibe (GSK2167542) foram obtidas no Dia 15 pré-dose e Dia 21 pré-dose e em 1, 2 , 4, 6 e 8 horas após a administração da dose.
Dia 15 e Dia 21
Parte B: Concentração pré-dose (vale) no final do intervalo de dosagem (Ctau) e concentração plasmática máxima (Cmax) de dabrafenibe e seu metabólito em combinação com trametinibe
Prazo: Dia 15 e Dia 21
A concentração pré-dose (vale) no final do intervalo de dosagem (Ctau) e a concentração plasmática máxima (Cmax) foram avaliadas para dabrafenib (DAB) no plasma após administração repetida de DAB em combinação com trametinib (T). A concentração mínima é definida como o nível plasmático de um produto farmacêutico medido imediatamente antes da próxima dose. Amostras de sangue para análise farmacocinética dos metabólitos hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) de dabrafenib foram obtidas no Dia 15 pré-dose e Dia 21 pré-dose e em 1, 2, 4, 6 e 8 horas após a administração da dose.
Dia 15 e Dia 21
Parte B: Tmax de Dabrafenibe e seu Metabólito em Combinação com Trametinibe
Prazo: Dia 15 e Dia 21
O tmax é definido como o tempo de ocorrência de Cmax. Esse tmax foi avaliado para dabrafenib plasmático (DAB) após administração repetida de dabrafenib 75 e 150 mg BID administrado em associação com trametinib. Amostras de sangue para análise farmacocinética dos metabólitos hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) de dabrafenib foram obtidas no Dia 15 pré-dose e Dia 21 pré-dose e em 1, 2, 4, 6 e 8 horas após a administração da dose.
Dia 15 e Dia 21
Parte B (Analito=GSK1120212): Avaliação AUC (0-tau) de Trametinibe em Combinação com Dabrafenibe
Prazo: Dia 15 e Dia 21
AUC (0-tau) é definida como a área sob a curva concentração-tempo desde o momento zero (pré-dose) até o último momento da concentração quantificável. A AUC (0-tau) foi avaliada para o trametinib plasmático após administração repetida de trametinib em associação com dabrafenib. Amostras de sangue para análise farmacocinética dos metabólitos de dabrafenibe foram obtidas no dia 15 antes da dose e no dia 21 antes da dose e 1, 2, 4, 6 e 8 horas após a administração da dose.
Dia 15 e Dia 21
Parte B (Analito=GSK1120212): Avaliações Ctau e Cmax de Trametinibe em Combinação com Dabrafenibe
Prazo: Dia 15 e Dia 21
A concentração pré-dose (vale) no final do intervalo de administração (Ctau) e a concentração plasmática máxima (Cmax) foram avaliadas para o trametinib no plasma após administração repetida de trametinib em associação com dabrafenib. Amostras de sangue para análise farmacocinética dos metabólitos de dabrafenibe foram obtidas no Dia 15 pré-dose ou Dia 21 pré-dose e 1, 2, 4, 6 e 8 horas após a administração da dose.
Dia 15 e Dia 21
Parte B (Analito=GSK1120212): Avaliação Tmax de Trametinibe em Combinação com Dabrafenibe
Prazo: Dia 15 e Dia 21
O tmax é definido como o tempo de ocorrência de Cmax. O parâmetro PK para tmax foi avaliado para trametinib plasmático após administração repetida de trametinib em associação com dabrafenib. Amostras de sangue para análise farmacocinética dos metabólitos de dabrafenibe foram obtidas no Dia 15 pré-dose ou Dia 21 pré-dose e 1, 2, 4, 6 e 8 horas após a administração da dose.
Dia 15 e Dia 21
Parte B: Número de participantes com melanoma metastático mutante virgem de BRAFi com a melhor resposta geral conforme avaliado pelo investigador
Prazo: Desde a primeira dose da medicação do estudo até a primeira evidência documentada de uma resposta completa confirmada ou resposta parcial (até aproximadamente 8 anos)
A melhor resposta geral é definida como resposta completa (CR: o desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos devem ser <10 milímetros [mm] no eixo curto.) ou resposta parcial (RP: pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência, a soma da linha de base do diâmetros [por exemplo, variação percentual da linha de base]). Os participantes com resposta desconhecida ou ausente foram considerados como não respondedores. Para ser atribuído um status de PR ou CR, uma avaliação confirmatória da doença deve ter sido realizada não menos que 28 dias após o primeiro atendimento dos critérios para resposta. A resposta foi avaliada por um investigador de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1. Os participantes virgens de BRAFi eram aqueles com melanoma positivo para mutação BRAF que não haviam recebido terapia anterior com um inibidor de BRAF.
Desde a primeira dose da medicação do estudo até a primeira evidência documentada de uma resposta completa confirmada ou resposta parcial (até aproximadamente 8 anos)
Parte B: Duração da resposta avaliada pelo investigador em participantes com melanoma metastático mutante virgem de BRAFi
Prazo: Primeira evidência documentada de RP ou RC até a data anterior da progressão da doença ou data da morte por qualquer causa (até aproximadamente 8 anos)
Duração da resposta para participantes com CR (desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer gânglios linfáticos patológicos devem ser <10 mm no eixo curto.) ou PR (pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma da linha de base dos diâmetros [por exemplo, variação percentual da linha de base]) é definido como o tempo desde a primeira evidência documentada de um PR ou CR até o primeiro sinal documentado de progressão da doença (PD) ou morte devido a qualquer causa. A DP é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de diâmetros registrada desde o início do tratamento (por exemplo, variação percentual do nadir, onde o nadir é definido como a menor soma dos diâmetros registrados desde o início do tratamento). Além disso, a soma deve ter um aumento absoluto de nadir de 5 mm. Os participantes virgens de BRAFi eram aqueles com melanoma positivo para mutação BRAF que não haviam recebido terapia anterior com um inibidor de BRAF.
Primeira evidência documentada de RP ou RC até a data anterior da progressão da doença ou data da morte por qualquer causa (até aproximadamente 8 anos)
Parte B: Sobrevivência livre de progressão (PFS) conforme avaliada pelo investigador em participantes com melanoma metastático mutante virgem de BRAFi
Prazo: Desde a data da primeira dose até a data mais precoce de progressão da doença (DP) ou morte por qualquer causa (até aproximadamente 8 anos)
PFS é definido como o intervalo entre a primeira dose da medicação do estudo e a primeira data de DP ou morte por qualquer causa. A DP foi baseada em evidências radiográficas ou fotográficas, e as avaliações foram feitas pelo investigador de acordo com o RECIST, versão 1.1. A DP é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de diâmetros registrada desde o início do tratamento (por exemplo, variação percentual do nadir, onde o nadir é definido como a menor soma dos diâmetros registrados desde o início do tratamento). Além disso, a soma deve ter um aumento absoluto de nadir de 5 mm. BRAFi-naïve foram os participantes com melanoma positivo para mutação BRAF que não receberam terapia anterior com um inibidor de BRAF.
Desde a data da primeira dose até a data mais precoce de progressão da doença (DP) ou morte por qualquer causa (até aproximadamente 8 anos)
Parte B: Sobrevivência geral (OS) em participantes de melanoma BRAFi Naïve
Prazo: Desde a data da primeira dose até a data da morte por qualquer causa (até aproximadamente 8 anos)
OS é definido como o intervalo de tempo entre a primeira dose da medicação do estudo até a data da morte por qualquer causa. Para os participantes que não faleceram, a sobrevida global foi censurada na data do último contato.
Desde a data da primeira dose até a data da morte por qualquer causa (até aproximadamente 8 anos)
Parte B: Pontuações H pré e pós-dose para participantes individuais
Prazo: Triagem e na progressão da doença (até aproximadamente 8 anos)
p-ERK e p-AKT, biomarcadores em biópsias de tumores, foram avaliados em participantes com câncer colorretal mutante BRAF. O H-score, que é um escore composto que compreende intensidade e porcentagem de coloração, é um método de avaliar a quantidade de proteína ou fosfoproteína presente em uma amostra de biópsia. A pontuação é obtida pela fórmula: (3 * porcentagem de núcleos com coloração forte) + (2 * porcentagem de núcleos com coloração moderada) + (percentagem de núcleos com coloração fraca). A pontuação H varia de 0 a 300, com uma pontuação de 0 representando a ausência de qualquer proteína alvo e uma pontuação H de 300 representando coloração máxima e intensidade da proteína alvo.
Triagem e na progressão da doença (até aproximadamente 8 anos)
Parte C (randomizado): Sobrevivência geral (OS)
Prazo: Da data da randomização até a data da morte por qualquer causa (até aproximadamente 7 anos)
A OS é definida como o intervalo de tempo entre a data da randomização até a data da morte por qualquer causa. Para os participantes que não faleceram, a sobrevida global foi censurada na data do último contato. Ao calcular a sobrevida global, as mortes após o cruzamento foram incluídas.
Da data da randomização até a data da morte por qualquer causa (até aproximadamente 7 anos)
Parte C: Concentrações Plasmáticas de Dabrafenibe e Seus Metabólitos
Prazo: Dia 15, Semana 8, Semana 16, Semana 24, Semana 32, Semana 40, Semana 48 e Semana 56
As concentrações plasmáticas de dabrafenib e dos seus metabolitos hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) foram avaliadas após a dose diária de dabrafenib e trametinib.
Dia 15, Semana 8, Semana 16, Semana 24, Semana 32, Semana 40, Semana 48 e Semana 56
Parte C: Concentrações Plasmáticas de Trametinibe
Prazo: Dia 15, Semana 8, Semana 16, Semana 24, Semana 32, Semana 40, Semana 48 e Semana 56
As concentrações plasmáticas de trametinib foram avaliadas após a dose diária de dabrafenib e trametinib.
Dia 15, Semana 8, Semana 16, Semana 24, Semana 32, Semana 40, Semana 48 e Semana 56
Parte C: Depuração Oral (CL/F) de Dabrafenibe e Trametinibe
Prazo: Dia 15, Semana 8, Semana 16, Semana 24, Semana 32, Semana 40 e Semana 48
A depuração oral (CL/F) de dabrafenib e trametinib foi avaliada utilizando uma abordagem populacional. A depuração oral (CL/F) é definida como o volume aparente de plasma no compartimento vascular depurado do fármaco por unidade de tempo pelos processos de metabolismo e excreção. Para dabrafenib, a população CL/F é definida como CL/F induzível e não induzível. Uma vez que dabrafenib induz o seu próprio metabolismo, a depuração oral total no estado estacionário inclui um componente não induzido (Dia 1) e um componente induzido, conforme estimado por um modelo farmacocinético populacional.
Dia 15, Semana 8, Semana 16, Semana 24, Semana 32, Semana 40 e Semana 48
Parte C: Volume Oral de Distribuição (V/F) de Dabrafenibe e Trametinibe
Prazo: Dia 15, Semana 8, Semana 16, Semana 24, Semana 32, Semana 40 e Semana 48
O volume oral de distribuição (V/F) de dabrafenibe e trametinibe foi avaliado usando uma abordagem populacional. O volume de distribuição oral (V/F) é definido como o volume aparente de distribuição no compartimento central.
Dia 15, Semana 8, Semana 16, Semana 24, Semana 32, Semana 40 e Semana 48
Parte D: Cmax de Metabólitos de Dabrafenibe
Prazo: Dia 1: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a dose. Dia 21: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas pós-dose
A concentração máxima (Cmax) dos metabolitos de dabrafenib hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) após doses únicas e repetidas de DAB isoladamente e em combinação com trametinib foi medida no Dia 1 e Dia 21 .
Dia 1: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a dose. Dia 21: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas pós-dose
Parte D: Tmax de Metabólitos de Dabrafenibe
Prazo: Dia 1: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a dose. Dia 21: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas pós-dose
O tempo para Cmax (tmax) dos metabolitos DAB hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) após doses únicas e repetidas de DAB sozinho e em combinação com trametinib foi medido no Dia 1 e Dia 21.
Dia 1: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a dose. Dia 21: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas pós-dose
Parte D: Área sob a curva de concentração-tempo (AUC) de metabólitos de dabrafenibe
Prazo: Dia 1: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a dose. Dia 21: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas pós-dose
Área sob a curva de concentração-tempo (AUC) da pré-dose ao intervalo de dosagem (AUC[0-tau]), da pré-dose ao último tempo de concentração quantificável (AUC[0-tau]) e da pré- dose extrapolada ao infinito (AUC[0-inf]) de metabólitos DAB hidroxi-dabrafenibe (GSK2285403), carboxi-dabrafenibe (GSK2298683) e desmetil-dabrafenibe (GSK2167542) após doses únicas e repetidas de DAB sozinho e em combinação com trametinibe foi medida no dia 1 e no dia 21.
Dia 1: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a dose. Dia 21: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas pós-dose
Parte D: Avaliação Cmax de Trametinib
Prazo: Dia 1: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a dose. Dia 21: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas pós-dose
A Cmax de trametinib após dose única e repetida em combinação com DAB foi observada no Dia 1 e no Dia 21. Amostras de sangue para análise farmacocinética de dabrafenibe foram obtidas antes da dose, dia 1 e dia 21 antes da dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas (somente dia 1) após administração de doses. A partir da curva de concentração plasmática-tempo, o parâmetro PK tmax foi determinado por análise não compartimental padrão usando WinNonlin. não recebeu Trametinib até o Dia 29; portanto, Cmax não foi analisado nesses participantes nos dias 1 e 21.
Dia 1: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a dose. Dia 21: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas pós-dose
Parte D: Avaliação Tmax de Trametinib
Prazo: Dia 1: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a dose. Dia 21: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas pós-dose
O tmax de trametinibe após dose única e repetida em combinação com dabrafenibe (DAB) foi observado no Dia 1 e Dia 21. Amostras de sangue para análise farmacocinética de dabrafenibe foram obtidas antes da dose, dia 1 e dia 21 antes da dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas (somente dia 1) após administração de doses. A partir da curva de concentração plasmática-tempo, o parâmetro PK tmax foi determinado por análise não compartimental padrão usando WinNonlin. não recebeu Trametinib até o Dia 29; portanto, o tmax não foi analisado nesses participantes nos dias 1 e 21.
Dia 1: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a dose. Dia 21: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas pós-dose
Parte D: Área sob a avaliação da curva de concentração-tempo de trametinibe
Prazo: Dia 1: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a dose. Dia 21: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas pós-dose
AUC(0-tau) após dose única e repetida de teametinib isoladamente e em combinação com dabrafenib foi observada no Dia 1 e Dia 21. Amostras de sangue para análise farmacocinética de dabrafenibe foram obtidas antes da dose, dia 1 e dia 21 antes da dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas (somente dia 1) após administração de doses. A partir da curva de concentração plasmática-tempo, o parâmetro PK tmax foi determinado por análise não compartimental padrão usando WinNonlin. não recebeu Trametinib até o Dia 29; portanto, a AUC(0-tau) não foi analisada nesses participantes nos dias 1 e 21.
Dia 1: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas após a dose. Dia 21: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas pós-dose
Parte D: Número de participantes com a melhor resposta geral avaliada pelo investigador em participantes
Prazo: Desde a data da primeira dose da medicação do estudo até a primeira evidência documentada de uma resposta completa confirmada ou resposta parcial (até aproximadamente 7 anos)
A melhor resposta geral é definida como resposta completa (CR: o desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos devem ser <10 milímetros [mm] no eixo curto.) ou resposta parcial (RP: pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência, a soma da linha de base do diâmetros [por exemplo, variação percentual da linha de base]). Para ser atribuído um status de PR ou CR, uma avaliação confirmatória da doença deve ser realizada não menos que 28 dias após o primeiro atendimento dos critérios para resposta. A resposta foi avaliada por um investigador de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1.
Desde a data da primeira dose da medicação do estudo até a primeira evidência documentada de uma resposta completa confirmada ou resposta parcial (até aproximadamente 7 anos)
Parte D: Duração da resposta avaliada pelo investigador
Prazo: Primeira evidência documentada de RP ou RC até a data anterior da progressão da doença ou data da morte por qualquer causa (até aproximadamente 7 anos)
Duração da resposta para participantes com CR (desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer gânglios linfáticos patológicos devem ser <10 mm no eixo curto.) ou PR (pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma da linha de base dos diâmetros [por exemplo, variação percentual da linha de base]) é definido como o tempo desde a primeira evidência documentada de um PR ou CR até o primeiro sinal documentado de progressão da doença (PD) ou morte devido a qualquer causa. A DP é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de diâmetros registrada desde o início do tratamento (por exemplo, variação percentual do nadir, onde o nadir é definido como a menor soma dos diâmetros registrados desde o início do tratamento). Além disso, a soma deve ter um aumento absoluto de nadir de 5 mm.
Primeira evidência documentada de RP ou RC até a data anterior da progressão da doença ou data da morte por qualquer causa (até aproximadamente 7 anos)
Parte D: Sobrevivência livre de progressão (PFS) conforme avaliado pelo investigador
Prazo: Desde a data de randomização até a data mais precoce de progressão da doença (PD) ou morte por qualquer causa (até aproximadamente 7 anos)
PFS é definido como o intervalo entre a data de randomização e a primeira data de DP ou morte por qualquer causa. A DP foi baseada em evidências radiográficas ou fotográficas, e as avaliações foram feitas pelo investigador de acordo com o RECIST, versão 1.1. A DP é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de diâmetros registrada desde o início do tratamento (por exemplo, variação percentual do nadir, onde o nadir é definido como a menor soma dos diâmetros registrados desde o início do tratamento). Além disso, a soma deve ter um aumento absoluto de nadir de 5 mm.
Desde a data de randomização até a data mais precoce de progressão da doença (PD) ou morte por qualquer causa (até aproximadamente 7 anos)
Parte D: Sobrevivência geral (OS)
Prazo: Desde a data da primeira dose até a data da morte por qualquer causa (até aproximadamente 7 anos)
A OS é definida como o intervalo de tempo entre a data da randomização até a data da morte por qualquer causa. Para os participantes que não faleceram, a sobrevida global foi censurada na data do último contato.
Desde a data da primeira dose até a data da morte por qualquer causa (até aproximadamente 7 anos)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (REAL)

26 de março de 2010

Conclusão Primária (REAL)

31 de maio de 2012

Conclusão do estudo (REAL)

27 de fevereiro de 2018

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

12 de fevereiro de 2010

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

18 de fevereiro de 2010

Primeira postagem (ESTIMATIVA)

19 de fevereiro de 2010

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (REAL)

5 de julho de 2019

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

25 de junho de 2019

Última verificação

1 de junho de 2019

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 113220

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

INDECISO

Descrição do plano IPD

A Novartis está comprometida em compartilhar com pesquisadores externos qualificados, acesso a dados em nível de paciente e documentos clínicos de suporte de estudos elegíveis. Essas solicitações são analisadas e aprovadas por um painel de revisão independente com base no mérito científico. Todos os dados fornecidos são anonimizados para respeitar a privacidade dos pacientes que participaram do estudo, de acordo com as leis e regulamentos aplicáveis.

A disponibilidade dos dados do estudo está de acordo com os critérios e processos descritos em www.clinicalstudydatarequest.com

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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