Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Tutki GSK2118436:n ja GSK1120212:n turvallisuutta, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa

tiistai 25. kesäkuuta 2019 päivittänyt: Novartis Pharmaceuticals

Avoin, annoskorotus, vaiheen I/II tutkimus BRAF-estäjän GSK2118436 turvallisuuden, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja kliinistä aktiivisuutta yhdistelmänä MEK-estäjän GSK1120212 kanssa koehenkilöillä, joilla on BRAF-meltanomaa.

Tämä oli avoin, annoksen nostotutkimus, jossa tutkittiin GSK2118436:n ja GSK1120212:n turvallisuutta, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja kliinistä aktiivisuutta yhdessä. Tämä tutkimus on suunniteltu neljään osaan. Osassa A tutkittiin toistuvien GSK1120212-annosten vaikutusta kerta-annoksen GSK2118436 farmakokinetiikkaan ennen yhdistelmähoitojen arviointia. Osassa B siedetyt annosyhdistelmät tunnistettiin käyttämällä annoskorotusmenettelyä. Osassa C arvioitiin erilaisia ​​GSK2118436:n ja GSK1120212:n annosyhdistelmiä annoksen korotuskohorttien tulosten perusteella. Osassa D arvioitiin GSK2118436:n farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta annettuna HPMC-kapseleina yksinään ja yhdessä GSK1120212:n kanssa.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Osan A aikana ryhmä kohorttia sai yhden annoksen GSK2118436:ta yksinään (päivä 1) ja sitten toistetaan GSK1120212-annoksia (päivä 2 - päivä 15). GSK1120212:n annostusohjelma oli jatkuva annostelu. Toinen kerta-annos GSK2118436:ta annettiin päivänä 15 samanaikaisesti GSK1120212:n kanssa. Päivästä 16 päivään 28 oli poistumisjakso, jonka aikana tutkimuslääkitystä ei annettu. Päivästä 29 alkaen kohteet, jotka päättivät jatkaa tutkimukseen osallistumista, olivat GSK2118436-annoksia. GSK2118436:n annosta 29. päivän jälkeen voidaan muuttaa ensimmäisen kerran ihmistutkimuksessa BRF112680 saatujen tietojen perusteella. Annosta voidaan suurentaa annostasolle, joka on suoritettu loppuun ja jonka on määritetty olevan pienempi tai yhtä suuri kuin suurin siedetty annos kyseisessä tutkimuksessa.

Tutkimuksen osassa B kohortit otettiin kohorteihin nouseviin annoksiin tunnistaakseen joukon sallittuja annoksia, joita voidaan laajentaa osassa C. Koehenkilöt otettiin mukaan 3+3 kohorttimalliin, jossa molempien lääkkeiden väliaikaiset annostasot. Päätöstä kohottaa GSK1120212:n ja GSK2118436:n seuraaviin annostasoihin ohjasi edelleen Bayesin logistinen regressiomalli. Ensimmäinen kohortti aloitti molempien lääkkeiden pienillä annoksilla. Tutkittiin GSK2118436:n annoksia 300 mg/vrk asti ja GSK1120212:lle enintään 3 mg QD. Aloitusannosta voidaan alentaa muista tutkimuksista ja osasta A saatujen tietojen perusteella.

Laajennuskohortit otettiin mukaan osaan C osassa B määritellyillä GSK2118436- ja GSK1120212-annostasoilla. Yksi valituista annoksista voi sisältää GSK2118436:n, joka annetaan monoterapiana siedettävänä annoksena (pienempi tai yhtä suuri kuin suurin siedetty annos), joka on määritetty BRF112680:ssa. Osa C oli tutkimuksen satunnaistettu avoin vaihe II, ja se koostui laajennusryhmistä, jotka tutkivat 2-3 annostasoa GSK2118436:ta ja GSK1120212:ta yhdistelmänä ja GSK2118436:ta annettuna monoterapiana. Koehenkilöt jaettiin hoitoryhmiin satunnaistetulla tavalla siedettävyyden ja turvallisuuden vertaamiseksi. Populaatio-PK-parametreja, kliinistä aktiivisuutta, vasteen kestoa ja turvallisuutta arvioitiin GSK2118436:n ja GSK1120212:n yhdistelmänä oraalisesti ja GSK2118436:n monoterapiana.

Osa D käsitti GSK2118436 HPMC-kapseleiden farmakokinetiikan arvioinnin, kun niitä annettiin monoterapiana ja yhdessä GSK1120212:n kanssa. GSK2118436:n farmakokinetiikka arvioitiin yhden annoksen jälkeen päivänä 1 ja toistuvan annostelun jälkeen (päivä 21) ja verrattiin yhdistelmä- ja monoterapian välillä. Myös GSK1120212:n farmakokinetiikka arvioitiin. Turvallisuus, siedettävyys ja kliininen aktiivisuus arvioitiin 4 annoskohortissa. Näitä kohortteja voidaan laajentaa lisäturvatietojen saamiseksi. Koehenkilöt satunnaistettiin eri kohortteihin.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

430

Vaihe

  • Vaihe 2

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Australia
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australia, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Australia, 3084
        • Novartis Investigative Site
  • Yhdysvallat
    • California
      • Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco, California, Yhdysvallat, 94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Yhdysvallat, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Yhdysvallat, 06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, Yhdysvallat, 33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium, Maryland, Yhdysvallat, 21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Yhdysvallat, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030-4009
        • Novartis Investigative Site

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (AIKUINEN, OLDER_ADULT)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

  • Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
  • Mies tai nainen 18 vuotta tai vanhempi; pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen.
  • BRAF-mutaatiopositiivinen melanooma tai paksusuolen syöpä; muita BRAF-mutaatiopositiivisia kasvaintyyppejä voidaan harkita.
  • Mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 mukaan.
  • Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskyvyn tila 0 tai 1 osille A ja B. Kohteet, joiden itäisen osuuskunnan onkologian ryhmän suorituskyky on 2 tai vähemmän, voidaan kirjata osaan C lääkärin valvojan suostumuksella.
  • Hyväksy ehkäisyvaatimukset.
  • Kalsiumfosforituote alle 4,0 mmol2/L2.
  • Riittävä elinjärjestelmän toiminta.

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:

  • Saat tällä hetkellä syöpähoitoa (kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa tai biologista hoitoa).
  • Osa A ja osa B: Aiempi altistuminen BRAF- tai MEK-estäjille, ellei GSK Medical Monitor ole hyväksynyt sitä.
  • Osa C: Aiempi altistuminen BRAF- tai MEK-estäjille. Aiempi syövän vastainen hoito metastaattisissa olosuhteissa, lukuun ottamatta enintään yhtä kemoterapia- ja/tai interleukiini-2- (IL-2) hoito-ohjelmaa.
  • Osa D: Aiempi altistuminen BRAF-estäjille. Ipilimumabilta vaaditaan 6 viikon huuhtoutumisaika.
  • saanut tutkittavaa syöpälääkettä 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta --- vähintään 14 päivää on kulunut edellisen tutkimuksen syöpälääkkeen viimeisen annoksen ja ensimmäisen annoksen välillä. tutkia lääkettä.
  • Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö tai vaatii jonkin näistä lääkkeistä tutkimuslääkehoidon aikana.
  • Terapeuttisen varfariinin nykyinen käyttö.
  • Mikä tahansa suuri leikkaus, sädehoito tai immunoterapia viimeisen 4 viikon aikana. Rajoitettu sädehoito viimeisen 2 viikon aikana.
  • Kemoterapia-ohjelmat, joiden myrkyllisyys on viivästynyt viimeisen 4 viikon aikana. Kemoterapia-ohjelmat, jotka annetaan jatkuvasti tai viikoittain ja joiden myrkyllisyyden viivästymisen mahdollisuus on rajoitettu viimeisen 2 viikon aikana.
  • Ratkaisematon toksisuus, joka on suurempi kuin National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events versio 4 Grade 1 aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta, paitsi hiustenlähtö.
  • Aiemmat verkkokalvon laskimotukokset, sentraalinen seroottinen retinopatia tai glaukooma.
  • Altistavat tekijät verkkokalvon laskimon tukkeutumiseen, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon diabetes, hallitsematon hyperlipidemia ja koagulopatia.
  • Näkyvä verkkokalvon patologia, joka on arvioitu oftalmologisella tutkimuksella, jota pidetään verkkokalvon laskimotukoksen tai sentraalisen seroosisen retinopatian riskitekijänä.
  • Silmänsisäinen paine yli 21 mmHg tonografialla mitattuna.
  • Glaukooma diagnosoitu kuukauden sisällä ennen tutkimuspäivää 1.
  • Aktiivinen maha-suolikanavan sairaus tai muu tila, joka häiritsee merkittävästi lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä.
  • Tunnettu ihmisen immuunikatovirus, hepatiitti B tai hepatiitti C -infektio.
  • Keskushermoston primaarinen pahanlaatuisuus.
  • Hoitamaton tai oireinen aivometastaasi, leptomeningeaalinen sairaus tai selkäytimen kompressio. Potilaat, jotka ovat saaneet vakaata kortikosteroidiannosta yli 1 kuukauden ajan tai jotka eivät saa kortikosteroideja 2 viikon ajan, voidaan ottaa mukaan lääkärintarkastuksen suostumuksella. Koehenkilöt eivät saa saada entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä.

  • Koehenkilöt, joilla on aivometastaaseja, suljetaan pois, ellei

    a. Kaikki tunnetut leesiot tulee hoitaa etukäteen leikkauksella tai stereotaktisella radiokirurgialla ja- b. Jos aivovaurio(t) on edelleen olemassa, ne on vahvistettava pysyviksi (ts. leesion koko ei kasva) ≥ 90 päivää ennen ensimmäistä annosta tutkimuksessa (täytyy dokumentoida kahdella peräkkäisellä MRI- tai CT-skannauksella varjoaineella) ja c. Oireeton ilman kortikosteroiditarvetta ≥ 30 päivää ennen ensimmäistä annosta tutkimuksessa, ja d. Ei entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja ≥ 30 päivään ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

  • Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
  • Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli pöytäkirjan noudattamista.
  • QTc-väli on suurempi tai yhtä suuri kuin 480 ms.
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 24 viikon aikana.
  • Luokka II, III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä.
  • Epänormaali sydämen läppämorfologia (potilaat, joilla on minimaalisia poikkeavuuksia, voidaan ottaa tutkimukseen lääketieteellisen monitorin suostumuksella.
  • Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla
  • Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori tai pysyvä sydämentahdistin.
  • Sydämen etäpesäkkeet
  • Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua tutkimuslääkkeisiin tai apuaineisiin.
  • Raskaana oleva tai imettävä nainen.
  • Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa pöytäkirjassa vaadittuja menettelyjä.
  • Hallitsematon diabetes, verenpainetauti tai muut sairaudet, jotka voivat häiritä toksisuuden arviointia.
  • Potilaat, joilla tiedetään olevan glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
  • Jako: EI_SATUNNAISTUJA
  • Naamiointi: EI MITÄÄN

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
KOKEELLISTA: Käsivarsi osa A
Päivä 1: GSK2118436 75 mg; Päivä 2 - päivä 16: GSK1120212 2 mg; Päivä 15: GSK2118436 75mg +GSK1120212 2mg Lääkkeiden välinen yhteisvaikutus
Lääke: GSK2118436
GSK2118436 on tehokas ja selektiivinen BRAF-kinaasiaktiivisuuden estäjä, jonka vaikutustapa on yhdenmukainen adenosiinitrifosfaatin kanssa kilpailevan eston kanssa.
Lääke: GSK1120212
GSK1120212 on tehokas ja erittäin selektiivinen MEK1/2-aktivaation ja kinaasiaktiivisuuden estäjä.
KOKEELLISTA: Varsi osa B
GSK2118436 + GSK1120212 Annoksen nostaminen suurimmaksi siedetyksi yhdistelmäannokseksi
Lääke: GSK2118436
GSK2118436 on tehokas ja selektiivinen BRAF-kinaasiaktiivisuuden estäjä, jonka vaikutustapa on yhdenmukainen adenosiinitrifosfaatin kanssa kilpailevan eston kanssa.
KOKEELLISTA: Varren osa C
GSK2118436 + GSK1120212 kohortin laajennus turvallisuuden ja tehokkuuden vuoksi
Lääke: GSK2118436
GSK2118436 on tehokas ja selektiivinen BRAF-kinaasiaktiivisuuden estäjä, jonka vaikutustapa on yhdenmukainen adenosiinitrifosfaatin kanssa kilpailevan eston kanssa.
Lääke: GSK1120212
GSK1120212 on tehokas ja erittäin selektiivinen MEK1/2-aktivaation ja kinaasiaktiivisuuden estäjä.

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Osa A: Maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) kerta-annoksena dabrafenibia annettuna yksinään ja yhdessä trametnibin kanssa
Aikaikkuna: Päivä 15
Verinäytteet dabrafenibin ja sen metaboliittien hydroksidabrafenibin (GSK2285403), karboksidabrafenibin (GSK2298683) ja desmetyylidabrafenibin (GSK2167542) PK-analyysiä varten otettiin ennen annosta ja 3, 8, 6, 2, , 10 ja 24 tuntia dabrafenibin annon jälkeen. Plasman pitoisuus-aikakäyrästä PK-parametri Cmax määritettiin tavallisella ei-osastoanalyysillä käyttäen WinNonlin-menetelmää. Cmax-tiedot raportoidaan geometrisina pienimmän neliösumman keskiarvoina.
Päivä 15
Osa A: Dabrafenibin ja sen aineenvaihduntatuotteiden AUC (0-t) ja AUC (0-inf)
Aikaikkuna: Päivä 15
Verinäytteet dabrafenibin ja sen metaboliittien hydroksidabrafenibin (GSK2285403), karboksidabrafenibin (GSK2298683) ja desmetyylidabrafenibin (GSK2167542) PK-analyysiä varten otettiin ennen annosta ja 1, 8, 2, , 10 ja 24 tuntia dabrafenibin annon jälkeen. AUC määritellään dabrafenibin pitoisuus-aikakäyrän alla olevaksi alueeksi lääkealtistuksen mittana. AUC (0-inf) määritellään pitoisuus-aika-käyrän alla olevaksi alueeksi ajankohdasta nolla (ennen annosta) ekstrapoloituna äärettömään aikaan. AUC (0-t) määritellään pitoisuus-aika-käyrän alla olevaksi pinta-alaksi ajankohdasta nolla (ennen annosta) kvantitatiivisen pitoisuuden viimeiseen aikaan. Päivämäärä ilmoitetaan geometrisina pienimmän neliösumman keskiarvoina.
Päivä 15
Osa B: Osallistujien määrä, jolla on haittatapahtuma (AE) tai vakava haittatapahtuma (SAE)
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 8 vuotta)
AE on mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien poikkeava laboratoriolöydös), oire tai sairaus (uusi tai pahentunut), joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön. SAE määritellään mitä tahansa epäsuotuisaa lääketieteellistä tapahtumaa, joka millä tahansa annoksella johtaa kuolemaan, on hengenvaarallinen, vaatii sairaalahoitoa tai sairaalahoidon pidentämistä, johtaa vammaan/työkyvyttömyyteen, on synnynnäinen poikkeama/sikiövaurio tai mahdollinen lääkkeiden aiheuttama maksavaurio.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 8 vuotta)
Osa B: Osallistujien lukumäärä, joiden kemian myrkyllisyysaste muuttui pahimmassa tapauksessa lähtötasosta
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 8 vuotta)
Kliinisen kemian parametrit tehtiin yhteenveto National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -luokan, version 4.0 mukaisesti. Luokka 1, lievä; luokka 2, kohtalainen; luokka 3 (G3), vaikea; luokka 4 (G4), hengenvaarallinen tai vammauttava; Luokka 5, kuolema. Tiedot esitetään vain niille parametreille, jotka nousivat asteeseen 3 tai 4. Osallistujien, joilta puuttui perustason arvosana, oletettiin olevan perusarvosana 0. Kaikki nousut olivat arvosanan nousua lähtötasosta. Vain kuvaava analyysi.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 8 vuotta)
Osa B: Osallistujien lukumäärä, joiden pahimmassa tapauksessa kemia muuttui lähtötasosta suhteessa normaalialueeseen
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 8 vuotta)
Kliinisen kemian parametrien osalta, joita ei luokiteltu NCI CTCAE -kriteerien mukaan, arvioitiin muutokset normaalin alueen yläpuolella (korkea) ja alapuolella (matala). Osallistujien, joiden lähtötaso puuttui, oletettiin olevan normaalin alueen sisällä. Osallistujat laskettiin kahdesti, jos koehenkilö "laski matalaksi" ja lisääntyi korkeaksi perustilanteen jälkeisenä aikana. Vain kuvaava analyysi.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 8 vuotta)
Osa B: Osallistujien lukumäärä, joiden hematologinen toksisuusaste muuttui lähtötilanteesta pahimmassa tapauksessa
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 8 vuotta)
Hematologiset parametrit tehtiin yhteenveto National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -luokan, version 4.0 mukaisesti. Luokka 1, lievä; luokka 2, kohtalainen; luokka 3 (G3), vaikea; luokka 4 (G4), hengenvaarallinen tai vammauttava; Luokka 5, kuolema. Tiedot esitetään vain niille parametreille, jotka nousivat asteeseen 3 tai 4. Osallistujien, joilta puuttui perustason arvosana, oletettiin olevan perusarvosana 0. Kaikki nousut olivat arvosanan nousua lähtötasosta. Vain kuvaava analyysi.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 8 vuotta)
Osa B: Niiden osallistujien määrä, joiden hematologia muuttui pahimmassa tapauksessa lähtötasosta normaaliin vaihteluväliin
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 8 vuotta)
Hematologisille parametreille, joita ei luokiteltu NCI CTCAE -kriteerien mukaan, arvioitiin muutokset normaalin alueen yläpuolella (korkea) ja alapuolella (matala). Osallistujien, joiden lähtötaso puuttui, oletettiin olevan normaalin alueen sisällä. Osallistujat laskettiin kahdesti, jos koehenkilö "laski matalaksi" ja lisääntyi korkeaksi perustilanteen jälkeisenä aikana. Vain kuvaava analyysi.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 8 vuotta)
Osa B: Niiden osallistujien määrä, joiden syke ja verenpaine ovat pahimmassa tapauksessa muuttuneet lähtötasosta
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 8 vuotta)
Verenpaine ja syke tehtiin yhteenveto NCI CTCAE asteen, version 4.0 mukaan. Luokka 1, lievä; luokka 2, kohtalainen; luokka 3 (G3), vaikea; luokka 4 (G4), hengenvaarallinen tai vammauttava; Luokka 5, kuolema. Tiedot esitetään vain niille parametreille, joiden osalta tapahtui nousu G3:een tai G4:ään. Verenpainemittauksiin sisältyi systolinen verenpaine (SBP, elohopeamillimetrit [mmHg]) ja diastolinen verenpaine (DBP). Syke on sydämenlyöntien mittaa minuutissa (bpm). Muutokset sykkeessä, joko lasku <60 lyöntiin minuutissa, muutos normaaliksi tai ei muutosta tai nousu >100 lyöntiin minuutissa, esitetään.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 8 vuotta)
Osa C (satunnaistettu): Osallistujien määrä, joilla on BRAF-mutantti metastaattinen melanooma, jolla on paras kokonaisvaste tutkijan arvioiden mukaan
Aikaikkuna: Ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta ensimmäiseen dokumentoituun todisteeseen vahvistetusta täydellisestä tai osittaisesta vasteesta (noin 7 vuoteen asti)
Paras kokonaisvaste määritellään täydelliseksi vasteeksi (CR: kaikkien kohdevaurioiden katoaminen. Kaikkien patologisten imusolmukkeiden on oltava alle 10 millimetriä [mm] lyhyellä akselilla.) tai osittaisessa vasteessa (PR: vähintään 30 %:n lasku kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun viitearvona käytetään vaurioiden perussummaa. halkaisijat [esim. prosentuaalinen muutos perusviivasta]). Osallistujat, joilla oli tuntemattomia tai puuttuvia vastauksia, katsottiin vastaamattomiksi. PR- tai CR-statuksen saamiseksi taudin vahvistava arviointi olisi pitänyt tehdä vähintään 28 päivää sen jälkeen, kun vastekriteerit täyttyivät ensimmäisen kerran. Tutkija arvioi vasteen kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti.
Ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta ensimmäiseen dokumentoituun todisteeseen vahvistetusta täydellisestä tai osittaisesta vasteesta (noin 7 vuoteen asti)
Osa C (satunnaistettu): Blinded Independent Central Reviewn (BICR) arvioimien osallistujien määrä, joilla on BRAF-mutanttimetastaattinen melanooma ja paras kokonaisvaste
Aikaikkuna: Ensimmäisestä tutkimuslääkityksen annoksesta ensimmäiseen dokumentoituun todisteeseen vahvistetusta täydellisestä tai osittaisesta vasteesta (noin 19 kuukauteen asti)
Paras kokonaisvaste määritellään täydelliseksi vasteeksi (CR: kaikkien kohdevaurioiden katoaminen. Mahdollisten patologisten imusolmukkeiden on oltava <10 mm lyhyellä akselilla.) tai osittaisessa vasteessa (PR: vähintään 30 %:n lasku kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan viitteeksi halkaisijoiden perussumma [esim. , prosentuaalinen muutos lähtötasosta]). Osallistujat, joilla oli tuntemattomia tai puuttuvia vastauksia, katsottiin vastaamattomiksi. PR- tai CR-statuksen saamiseksi taudin vahvistava arviointi olisi pitänyt tehdä vähintään 28 päivää sen jälkeen, kun vastekriteerit täyttyivät ensimmäisen kerran. BICR arvioi vastauksen RECISTin version 1.1 mukaisesti.
Ensimmäisestä tutkimuslääkityksen annoksesta ensimmäiseen dokumentoituun todisteeseen vahvistetusta täydellisestä tai osittaisesta vasteesta (noin 19 kuukauteen asti)
Osa C (crossover): Osallistujien määrä, joilla on BRAF-mutantti metastaattinen melanooma, jolla on paras kokonaisvaste tutkijan arvioiden mukaan
Aikaikkuna: Ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta ensimmäiseen dokumentoituun todisteeseen vahvistetusta täydellisestä tai osittaisesta vasteesta (noin 7 vuoteen asti)
Paras kokonaisvaste määritellään täydelliseksi vasteeksi (CR: kaikkien kohdevaurioiden katoaminen. Mahdollisten patologisten imusolmukkeiden on oltava <10 mm lyhyellä akselilla.) tai osittaisessa vasteessa (PR: vähintään 30 %:n lasku kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan viitteeksi halkaisijoiden perussumma [esim. , prosentuaalinen muutos lähtötasosta]). Osallistujat, joilla oli tuntemattomia tai puuttuvia vastauksia, katsottiin vastaamattomiksi. PR- tai CR-statuksen saamiseksi taudin vahvistava arviointi olisi pitänyt tehdä vähintään 28 päivää sen jälkeen, kun vastekriteerit täyttyivät ensimmäisen kerran. Tutkija arvioi vastauksen RECISTin version 1.1 mukaisesti.
Ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta ensimmäiseen dokumentoituun todisteeseen vahvistetusta täydellisestä tai osittaisesta vasteesta (noin 7 vuoteen asti)
Osa C (satunnaistettu): Progression-free Survival (PFS) tutkijan arvioimana
Aikaikkuna: Satunnaistamispäivästä varhaisimpaan sairauden etenemisen (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään (noin 7 vuoteen asti)
PFS määritellään aikaväliksi satunnaistamisen päivämäärän ja varhaisimman PD:n tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärän välillä. PD perustui radiografiseen tai valokuvalliseen näyttöön, ja tutkija teki arvioinnit RECISTin version 1.1 mukaisesti. PD määritellään vähintään 20 %:n lisäyksinä kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun vertailuna käytetään pienintä halkaisijoiden summaa, joka on kirjattu hoidon aloittamisen jälkeen (esim. prosentuaalinen muutos pohjasta, jossa alhaisimmäksi määritellään hoidon aloittamisen jälkeen tallennettujen halkaisijoiden summa). Lisäksi summalla on oltava absoluuttinen lisäys 5 mm:n pohjasta. Osallistujat, jotka saivat syövän vastaista hoitoa ennen dokumentoitujen tapahtumien päivämäärää, sensuroitiin viimeisessä riittävässä arvioinnissa ennen hoidon aloittamista. Jos osallistujalla ei ollut dokumentoitua tapahtumien päivämäärää, PFS ja eloonjääminen sensuroitiin viimeisen riittävän arvioinnin päivämääränä.
Satunnaistamispäivästä varhaisimpaan sairauden etenemisen (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään (noin 7 vuoteen asti)
Osa C (Crossover): Progression-free Survival (PFS) tutkijan arvioimana
Aikaikkuna: Ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta sairauden etenemisen (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman aikaisimpaan päivämäärään (noin 7 vuoteen asti)
PFS määritellään aikaväliksi ensimmäisen tutkimuslääkityksen annoksen ja varhaisimman PD:n tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärän välillä. PD perustui radiografiseen tai valokuvalliseen näyttöön, ja tutkija teki arvioinnit RECISTin version 1.1 mukaisesti. PD määritellään vähintään 20 %:n lisäyksinä kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun vertailuna käytetään pienintä halkaisijoiden summaa, joka on kirjattu hoidon aloittamisen jälkeen (esim. prosentuaalinen muutos pohjasta, jossa alhaisimmäksi määritellään hoidon aloittamisen jälkeen tallennettujen halkaisijoiden summa). Lisäksi summalla on oltava absoluuttinen lisäys 5 mm:n pohjasta. Osallistujat saivat syövän vastaista hoitoa ennen dokumentoitujen tapahtumien päivämäärää ja sensuroitiin viimeisessä riittävässä arvioinnissa ennen hoidon aloittamista. Jos osallistujalla ei ollut dokumentoitua tapahtumien päivämäärää, PFS ja eloonjääminen sensuroitiin viimeisen riittävän arvioinnin päivämääränä.
Ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta sairauden etenemisen (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman aikaisimpaan päivämäärään (noin 7 vuoteen asti)
Osa C (Satunnaistettu): Progression-free Survival (PFS) Blinded Independent Central Reviewn (BICR) arvioiden mukaan
Aikaikkuna: Satunnaistamispäivästä varhaisimpaan sairauden etenemisen (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään (noin 19 kuukautta enintään)
PFS määritellään aikaväliksi satunnaistamisen päivämäärän ja varhaisimman PD:n tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärän välillä. PD perustui röntgen- tai valokuvatodisteisiin, ja BICR teki arvioinnit RECISTin version 1.1 mukaisesti. PD määritellään vähintään 20 %:n lisäyksinä kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun vertailuna käytetään pienintä halkaisijoiden summaa, joka on kirjattu hoidon aloittamisen jälkeen (esim. prosentuaalinen muutos pohjasta, jossa alhaisimmäksi määritellään hoidon aloittamisen jälkeen tallennettujen halkaisijoiden summa). Lisäksi summalla on oltava absoluuttinen lisäys 5 mm:n pohjasta. Osallistujat, jotka saivat syövän vastaista hoitoa ennen dokumentoitujen tapahtumien päivämäärää, sensuroitiin viimeisessä riittävässä arvioinnissa ennen hoidon aloittamista. Jos osallistujalla ei ollut dokumentoitua tapahtumien päivämäärää, PFS ja eloonjääminen sensuroitiin viimeisen riittävän arvioinnin päivämääränä
Satunnaistamispäivästä varhaisimpaan sairauden etenemisen (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään (noin 19 kuukautta enintään)
Osa C (satunnaistettu): Tutkijan ja sokean riippumattoman keskuskatsauksen (BICR) arvioiman vastauksen kesto
Aikaikkuna: Ensimmäiset dokumentoidut todisteet PR:sta tai CR:stä ensimmäisten dokumentoitujen taudin etenemisen merkkien ilmestymispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään saakka (enintään noin 19 kuukautta)
Vastauksen kesto osallistujille, joilla on joko CR (kaikkien kohdeleesioiden katoaminen. Mahdollisten patologisten imusolmukkeiden on oltava alle 10 mm lyhyellä akselilla.) tai PR (vähintään 30 %:n lasku kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun käytetään vertailukohtana halkaisijoiden perussummaa [esim. lähtötasosta]) määritellään ajaksi ensimmäisestä dokumentoidusta PR:n tai CR:n todisteesta ensimmäiseen dokumentoituun merkkiin taudin etenemisestä (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvasta kuolemasta. PD määritellään vähintään 20 %:n lisäyksinä kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun vertailuna käytetään pienintä halkaisijoiden summaa, joka on kirjattu hoidon aloittamisen jälkeen (esim. prosentuaalinen muutos pohjasta, jossa alhaisimmäksi määritellään hoidon aloittamisen jälkeen tallennettujen halkaisijoiden summa). Lisäksi summalla on oltava absoluuttinen lisäys 5 mm:n pohjasta.
Ensimmäiset dokumentoidut todisteet PR:sta tai CR:stä ensimmäisten dokumentoitujen taudin etenemisen merkkien ilmestymispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään saakka (enintään noin 19 kuukautta)
Osa C (satunnaistettu): Osallistujien määrä, jolla on haittatapahtuma (AE) tai vakava haittatapahtuma (SAE)
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
AE on mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien poikkeava laboratoriolöydös), oire tai sairaus (uusi tai pahentunut), joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön. SAE on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen tapahtuma, joka millä tahansa annoksella johtaa kuolemaan, on hengenvaarallinen, vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä, johtaa vammaan/työkyvyttömyyteen, on synnynnäinen poikkeavuus/sikiövaurio tai mahdollisen lääkkeen aiheuttama tapahtuma. - aiheutettu maksavaurio.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Osa C (satunnaistettu): Osallistujien lukumäärä, joiden kemiallinen myrkyllisyysaste muuttui lähtötilanteesta pahimmassa tapauksessa
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Kliinisen kemian parametrit tehtiin yhteenveto National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -luokan, version 4.0 mukaisesti. Luokka 1, lievä; luokka 2, kohtalainen; luokka 3 (G3), vaikea; luokka 4 (G4), hengenvaarallinen tai vammauttava; Luokka 5, kuolema. Tiedot esitetään vain niille parametreille, jotka nousivat asteeseen 3 tai 4. Osallistujien, joilta puuttui perustason arvosana, oletettiin olevan perusarvosana 0. Kaikki nousut olivat arvosanan nousua lähtötasosta. Vain kuvaava analyysi.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Osa C (satunnaistettu): Osallistujien lukumäärä, joiden pahimmassa tapauksessa kemia muuttui lähtötasosta normaalialueeseen nähden
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Kliinisen kemian parametrien osalta, joita ei luokiteltu NCI CTCAE -kriteerien mukaan, arvioitiin muutokset normaalin alueen yläpuolella (korkea) ja alapuolella (matala). Osallistujien, joiden lähtötaso puuttui, oletettiin olevan normaalin alueen sisällä. Osallistujat laskettiin kahdesti, jos koehenkilö "laski matalaksi" ja lisääntyi korkeaksi perustilanteen jälkeisenä aikana. Vain kuvaava analyysi.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Osa C (satunnaistettu): Osallistujien lukumäärä, joiden hematologinen toksisuusaste muuttui pahimmassa tapauksessa lähtötasosta
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Hematologiset parametrit tehtiin yhteenveto National Cancer Institutes (NCI) CTCAE-luokan version 4.0 mukaisesti. Luokka 1, lievä; luokka 2, kohtalainen; luokka 3, vaikea; luokka 4, hengenvaarallinen tai vammauttava; Luokka 5, kuolema. Tiedot esitetään vain niille parametreille, joiden arvo 3 tai 4 lisääntyi. Osallistujien, joilta puuttui perustason arvosana, oletettiin olevan perusarvosana 0. Kaikki nousut olivat arvosanan nousua lähtötasosta. Vain kuvaava analyysi.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Osa C (satunnaistettu): Niiden osallistujien määrä, joiden hematologia muuttui pahimmassa tapauksessa lähtötasosta normaaliin vaihteluväliin
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Hematologisille parametreille, joita ei luokiteltu NCI CTCAE -kriteerien mukaan, arvioitiin muutokset normaalin alueen yläpuolella (korkea) ja alapuolella (matala). Osallistujien, joiden lähtötaso puuttui, oletettiin olevan normaalin alueen sisällä. Osallistujat laskettiin kahdesti, jos koehenkilö "laski matalaksi" ja lisääntyi korkeaksi perustilanteen jälkeisenä aikana. Vain kuvaava analyysi.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Osa C (satunnaistettu): Niiden osallistujien määrä, joiden syke ja verenpaine ovat pahimmassa tapauksessa muuttuneet lähtötasosta
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Verenpaine tehtiin yhteenveto National Cancer Institutes (NCI) CTCAE-luokan version 4.0 mukaan. Luokka 1, lievä; luokka 2, kohtalainen; luokka 3 (G3), vaikea; luokka 4 (G4), hengenvaarallinen tai vammauttava; Luokka 5, kuolema. Tiedot esitetään vain niille parametreille, joilla tapahtui nousu G3:een tai G4:ään.lood paineen mittaukseen sisältyi systolinen verenpaine (BP, elohopeamillimetri [mmHg]) ja diastolinen verenpaine (DBP). Huonoin tapauksen muutos lähtötilanteesta laskettiin lähtötilanteen jälkeisestä arvosta vähennettynä lähtötilanteen arvolla. Syke on sydämenlyöntien mittaa minuutissa (bpm). Muutokset sykkeessä, joko lasku <60 lyöntiin minuutissa, muutos normaaliksi tai ei muutosta tai nousu >100 lyöntiin minuutissa, esitetään.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Osa D (analyytti = GSK2118436): Maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) kerta- ja toistuvassa dabrafenibin annoksessa yksinään ja yhdessä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: Päivä 1 ja päivä 21
PK-parametri Cmax arvioitiin. Verinäytteet dabrafenibin PK-analyysiä varten otettiin ennen annostusta päivänä 1 ja päivänä 21 ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tunnin kohdalla (24 tuntia vain päivänä 1 ) annostelun jälkeen. Plasman pitoisuus-aika-käyrästä PK-parametri tmax määritettiin tavallisella ei-osastoanalyysillä käyttäen WinNonlinia. Cmax-tiedot raportoidaan geometrisina pienimmän neliösumman keskiarvoina.
Päivä 1 ja päivä 21
Osa D (analyytti = GSK2118436): Tmax kerta- ja toistuva dabrafenibi-annos yksinään ja yhdessä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: Päivä 1 ja päivä 21
tmax määritellään Cmax:n esiintymisajankohdaksi. Verinäytteet dabrafenibin PK-analyysiä varten otettiin päivänä 1 ja päivänä 21 ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia (24 tuntia vain päivänä 1) - annoksen antaminen. Plasman pitoisuus-aika-käyrästä PK-parametri tmax määritettiin tavallisella ei-osastoanalyysillä käyttäen WinNonlinia.
Päivä 1 ja päivä 21
Osa D (analyytti = GSK2118436): AUC (0-tau) ja AUC (0-inf) dabrafenibin kerta- ja toistuvilla annoksilla yksinään ja yhdessä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: Päivä 1 ja päivä 21
PK-parametrit määritettiin pitoisuus-aika-käyrän alla olevalle alalle ajankohdasta nolla (ennen annosta) viimeiseen kvantifioitavissa olevan pitoisuuden AUC (0-tau) aikaan ja ajankohdasta nolla (ennen annosta) ekstrapoloituna äärettömään aikaan AUC (0- inf). Verinäytteet dabrafenibin metaboliittien PK-analyysiä varten otettiin päivänä 1 ja päivänä 21 ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tunnin kohdalla (24 tuntia vain päivänä 1 ) annostelun jälkeen.
Päivä 1 ja päivä 21
Osa D: Osallistujien määrä, jolla on haittatapahtuma (AE) tai vakava haittatapahtuma (SAE)
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
AE on mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien poikkeava laboratoriolöydös), oire tai sairaus (uusi tai pahentunut), joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön. SAE on mikä tahansa epämiellyttävä lääketieteellinen tapahtuma, joka millä tahansa annoksella johtaa kuolemaan, on hengenvaarallinen, vaatii sairaalahoitoa tai sairaalahoidon pidentämistä, johtaa vammaan/työkyvyttömyyteen, on synnynnäinen poikkeavuus/sikiövaurio tai mahdollisen lääkkeen aiheuttama tapahtuma. - aiheutettu maksavaurio.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Osa D: Osallistujien lukumäärä, joiden kemiallinen myrkyllisyysaste muuttui lähtötasosta pahimmassa tapauksessa
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Kliinisen kemian parametrit tehtiin yhteenveto National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -luokan, version 4.0 mukaisesti. Luokka 1, lievä; luokka 2, kohtalainen; luokka 3 (G3), vaikea; luokka 4 (G4), hengenvaarallinen tai vammauttava; Luokka 5, kuolema. Tiedot esitetään vain niille parametreille, jotka nousivat asteeseen 3 tai 4. Osallistujien, joilta puuttui perustason arvosana, oletettiin olevan perusarvosana 0. Kaikki nousut olivat arvosanan nousua lähtötasosta. Vain kuvaava analyysi.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Osa D: Osallistujien lukumäärä, joiden pahimmassa tapauksessa kemia muuttui lähtötasosta normaalialueeseen nähden
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Kliinisen kemian parametrien osalta, joita ei luokiteltu NCI CTCAE -kriteerien mukaan, arvioitiin muutokset normaalin alueen yläpuolella (korkea) ja alapuolella (matala). Osallistujien, joiden lähtötaso puuttui, oletettiin olevan normaalin alueen sisällä. Osallistujat laskettiin kahdesti, jos koehenkilö "laski matalaksi" ja lisääntyi korkeaksi perustilanteen jälkeisenä aikana. Vain kuvaava analyysi.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Osa D: Osallistujien lukumäärä, joiden hematologinen toksisuusaste muuttui lähtötilanteesta pahimmassa tapauksessa
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Hematologiset parametrit tehtiin yhteenveto National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -luokan, version 4.0 mukaisesti. Luokka 1, lievä; luokka 2, kohtalainen; luokka 3 (G3), vaikea; luokka 4 (G4), hengenvaarallinen tai vammauttava; Luokka 5, kuolema. Tiedot esitetään vain niille parametreille, jotka nousivat asteeseen 3 tai 4. Osallistujien, joilta puuttui perustason arvosana, oletettiin olevan perusarvosana 0. Kaikki nousut olivat arvosanan nousua lähtötasosta. Vain kuvaava analyysi.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Osa D: Niiden osallistujien määrä, joiden hematologia muuttui pahimmassa tapauksessa lähtötasosta normaaliin vaihteluväliin
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Hematologisille parametreille, joita ei luokiteltu NCI CTCAE -kriteerien mukaan, arvioitiin muutokset normaalin alueen yläpuolella (korkea) ja alapuolella (matala). Osallistujien, joiden lähtötaso puuttui, oletettiin olevan normaalin alueen sisällä. Osallistujat laskettiin kahdesti, jos koehenkilö "laski matalaksi" ja lisääntyi korkeaksi perustilanteen jälkeisenä aikana. Vain kuvaava analyysi.
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Osa D: Niiden osallistujien lukumäärä, joiden syke ja verenpaine ovat pahimmassa tapauksessa muuttuneet lähtötasosta
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)
Verenpaine tehtiin yhteenveto National Cancer Institutes (NCI) CTCAE-luokan version 4.0 mukaan. Luokka 1, lievä; luokka 2, kohtalainen; luokka 3 (G3), vaikea; luokka 4 (G4), hengenvaarallinen tai vammauttava; Luokka 5, kuolema. Tiedot esitetään vain niille parametreille, joilla tapahtui nousu G3:een tai G4:ään.lood paineen mittaukseen sisältyi systolinen verenpaine (BP, elohopeamillimetri [mmHg]) ja diastolinen verenpaine (DBP). Huonoin tapauksen muutos lähtötilanteesta laskettiin lähtötilanteen jälkeisestä arvosta vähennettynä lähtötilanteen arvolla. Syke on sydämenlyöntien per minuutti (bpm) mitta. Muutokset sykkeessä, joko lasku <60 lyöntiin minuutissa, muutos normaaliksi tai ei muutosta tai nousu > 100 bpm
Lähtötilanteesta (päivä 1) seurantakäyntiin (jopa noin 7 vuotta)

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Osa A: Trametinibin vakaan tilan pitoisuus, kun dabrafenibia annetaan samanaikaisesti
Aikaikkuna: Päivä 15 ja päivä 16
Trametinibin vakaan tilan plasmapitoisuus (Css) samanaikaisen dabrafenibin annon yhteydessä arvioitiin päivänä 15 ja päivänä 16. Vakaassa tilassa annetun lääkkeen määrä (tietyllä ajanjaksolla) on yhtä suuri kuin eliminoituneen lääkkeen määrä.
Päivä 15 ja päivä 16
Osa B: Dabrafenibin (DAB) ja sen metaboliitin AUC [0-tau] yhdessä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: Päivä 15 ja päivä 21
Konsentraatio-aika-käyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nolla (ennen annosta) kvantitatiivisen pitoisuuden viimeiseen aikaan (AUC [0-tau]) arvioitiin. Verinäytteet dabrafenibin ja sen metaboliittien hydroksidabrafenibin (GSK2285403), karboksidabrafenibin (GSK2298683) ja desmetyylidabrafenibin (GSK2167542) PK-analyysiä varten otettiin päivänä 15 ennen annosta ja päivänä 2 1 ennen annosta ja 2. päivänä 4, 6 ja 8 tuntia annoksen antamisen jälkeen.
Päivä 15 ja päivä 21
Osa B: Dabrafenibin ja sen metaboliitin annosta edeltävä pitoisuus (Ctau) annosteluvälin lopussa (Ctau) ja suurin plasmapitoisuus (Cmax) yhdessä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: Päivä 15 ja päivä 21
Annosta edeltävä (minimi) pitoisuus annosteluvälin lopussa (Ctau) ja plasman maksimipitoisuus (Cmax) arvioitiin plasman dabrafenibille (DAB) sen jälkeen, kun DAB:ta annettiin toistuvasti yhdessä trametinibin (T) kanssa. Alin pitoisuus määritellään lääkevalmisteen plasmapitoisuudeksi, joka mitataan juuri ennen seuraavaa annosta. Verinäytteet dabrafenibin metaboliittien hydroksidabrafenibin (GSK2285403), karboksidabrafenibin (GSK2298683) ja desmetyylidabrafenibin (GSK2167542) PK-analyysiä varten otettiin päivänä 15 ennen annosta ja päivänä 21 ja päivänä 21. 4, 6 ja 8 tuntia annoksen antamisen jälkeen.
Päivä 15 ja päivä 21
Osa B: Dabrafenibin ja sen metaboliitin Tmax yhdessä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: Päivä 15 ja päivä 21
Tmax määritellään Cmax:n esiintymisajana. Plasman dabrafenibin (DAB) tmax määritettiin sen jälkeen, kun dabrafenibia annettiin toistuvasti 75 ja 150 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä trametinibin kanssa. Verinäytteet dabrafenibin metaboliittien hydroksidabrafenibin (GSK2285403), karboksidabrafenibin (GSK2298683) ja desmetyylidabrafenibin (GSK2167542) PK-analyysiä varten otettiin päivänä 15 ennen annosta ja päivänä 21 ja päivänä 21. 4, 6 ja 8 tuntia annoksen antamisen jälkeen.
Päivä 15 ja päivä 21
Osa B (analyytti = GSK1120212): Trametinibin AUC (0-tau) -arviointi yhdistelmänä dabrafenibin kanssa
Aikaikkuna: Päivä 15 ja päivä 21
AUC (0-tau) määritellään pitoisuus-aika-käyrän alla olevaksi alueeksi ajankohdasta nolla (ennen annosta) viimeiseen kvantitatiivisen pitoisuuden aikaan. Plasman trametinibin AUC (0-tau) määritettiin trametinibin toistuvan annostelun jälkeen yhdessä dabrafenibin kanssa. Verinäytteet dabrafenibin metaboliittien PK-analyysiä varten otettiin päivänä 15 ennen annosta ja päivänä 21 ennen annosta ja 1, 2, 4, 6 ja 8 tuntia annoksen antamisen jälkeen.
Päivä 15 ja päivä 21
Osa B (analyytti = GSK1120212): Trametinibin Ctau- ja Cmax-arvioinnit yhdessä dabrafenibin kanssa
Aikaikkuna: Päivä 15 ja päivä 21
Plasman trametinibille arvioitiin annosta edeltävä (minimi) pitoisuus annosteluvälin lopussa (Ctau) ja plasman maksimipitoisuus (Cmax), kun trametinibia annettiin toistuvasti yhdessä dabrafenibin kanssa. Verinäytteet dabrafenibin metaboliittien PK-analyysiä varten otettiin päivänä 15 ennen annosta tai päivänä 21 ennen annosta ja 1, 2, 4, 6 ja 8 tuntia annoksen antamisen jälkeen.
Päivä 15 ja päivä 21
Osa B (analyytti = GSK1120212): Trametinibin Tmax-arviointi yhdistelmänä dabrafenibin kanssa
Aikaikkuna: Päivä 15 ja päivä 21
Tmax määritellään Cmax:n esiintymisajankohdaksi. PK-parametri tmax:lle arvioitiin plasman trametinibille sen jälkeen, kun trametinibia annettiin toistuvasti yhdessä dabrafenibin kanssa. Verinäytteet dabrafenibin metaboliittien PK-analyysiä varten otettiin päivänä 15 ennen annosta tai päivänä 21 ennen annosta ja 1, 2, 4, 6 ja 8 tuntia annoksen antamisen jälkeen.
Päivä 15 ja päivä 21
Osa B: Osallistujien määrä, joilla on BRAFi-naiivi mutantti metastaattinen melanooma ja paras kokonaisvaste tutkijan arvioiden mukaan
Aikaikkuna: Ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta ensimmäiseen dokumentoituun todisteeseen vahvistetusta täydellisestä tai osittaisesta vasteesta (noin 8 vuoteen asti)
Paras kokonaisvaste määritellään täydelliseksi vasteeksi (CR: kaikkien kohdevaurioiden katoaminen. Mahdollisten patologisten imusolmukkeiden on oltava alle 10 millimetriä [mm] lyhyellä akselilla.) tai osittaisessa vasteessa (PR: vähintään 30 %:n lasku kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun viitearvona käytetään leesioiden perussummaa. halkaisijat [esim. prosentuaalinen muutos perusviivasta]). Osallistujat, joiden vastaus oli tuntematon tai puuttunut, katsottiin vastaamattomiksi. PR- tai CR-statuksen saamiseksi taudin vahvistava arviointi olisi pitänyt tehdä vähintään 28 päivää sen jälkeen, kun vastekriteerit täyttyivät ensimmäisen kerran. Tutkija arvioi vasteen kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti. BRAFi-aiheiset osallistujat olivat ne, joilla oli BRAF-mutaatiopositiivinen melanooma ja jotka eivät olleet saaneet aikaisempaa hoitoa BRAF-estäjällä.
Ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta ensimmäiseen dokumentoituun todisteeseen vahvistetusta täydellisestä tai osittaisesta vasteesta (noin 8 vuoteen asti)
Osa B: Tutkijan arvioiman vasteen kesto osallistujilla, joilla on BRAFi-naiivi mutantti metastaattinen melanooma
Aikaikkuna: Ensimmäiset dokumentoidut todisteet PR:sta tai CR:stä taudin etenemispäivämäärään tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan saakka, joka on aikaisempi (noin 8 vuoteen asti)
Vastauksen kesto osallistujille, joilla on joko CR (kaikkien kohdeleesioiden katoaminen. Mahdollisten patologisten imusolmukkeiden on oltava alle 10 mm lyhyellä akselilla.) tai PR (vähintään 30 %:n lasku kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun käytetään vertailukohtana halkaisijoiden perussummaa [esim. lähtötasosta]) määritellään ajaksi ensimmäisestä dokumentoidusta PR:n tai CR:n todisteesta ensimmäiseen dokumentoituun merkkiin taudin etenemisestä (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvasta kuolemasta. PD määritellään vähintään 20 %:n lisäyksinä kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun vertailuna käytetään pienintä halkaisijoiden summaa, joka on kirjattu hoidon aloittamisen jälkeen (esim. prosentuaalinen muutos pohjasta, jossa alhaisimmäksi määritellään hoidon aloittamisen jälkeen tallennettujen halkaisijoiden summa). Lisäksi summalla on oltava absoluuttinen lisäys 5 mm:n pohjasta. BRAFi-aiheiset osallistujat olivat ne, joilla oli BRAF-mutaatiopositiivinen melanooma ja jotka eivät olleet saaneet aikaisempaa hoitoa BRAF-estäjällä.
Ensimmäiset dokumentoidut todisteet PR:sta tai CR:stä taudin etenemispäivämäärään tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan saakka, joka on aikaisempi (noin 8 vuoteen asti)
Osa B: Progression-free Survival (PFS) tutkijan arvioimana osallistujilla, joilla on BRAFi-naiivi mutantti metastaattinen melanooma
Aikaikkuna: Ensimmäisestä annoksesta varhaisimpaan sairauden etenemisen (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään (noin 8 vuoteen asti)
PFS määritellään aikaväliksi ensimmäisen tutkimuslääkityksen annoksen ja varhaisimman PD:n tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärän välillä. PD perustui radiografiseen tai valokuvalliseen näyttöön, ja tutkija teki arvioinnit RECISTin version 1.1 mukaisesti. PD määritellään vähintään 20 %:n lisäyksinä kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun vertailuna käytetään pienintä halkaisijoiden summaa, joka on kirjattu hoidon aloittamisen jälkeen (esim. prosentuaalinen muutos pohjasta, jossa alhaisimmäksi määritellään hoidon aloittamisen jälkeen tallennettujen halkaisijoiden summa). Lisäksi summalla on oltava absoluuttinen lisäys 5 mm:n pohjasta. BRAFi-naiivit olivat osallistujat, joilla oli BRAF-mutaatiopositiivinen melanooma ja jotka eivät olleet saaneet aikaisempaa hoitoa BRAF-estäjillä.
Ensimmäisestä annoksesta varhaisimpaan sairauden etenemisen (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään (noin 8 vuoteen asti)
Osa B: Kokonaiseloonjääminen (OS) BRAFi-naiivien melanooman osallistujien osalta
Aikaikkuna: Ensimmäisestä annoksesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan (noin 8 vuoteen asti)
OS määritellään aikaväliksi ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen ja mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärän välillä. Niiden osallistujien osalta, jotka eivät kuolleet, kokonaiseloonjääminen sensuroitiin viimeisen yhteydenottopäivänä.
Ensimmäisestä annoksesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan (noin 8 vuoteen asti)
Osa B: Yksittäisten osallistujien H-pisteet ennen ja jälkeen annosta
Aikaikkuna: Seulonta ja taudin eteneminen (noin 8 vuoteen asti)
p-ERK ja p-AKT, biomarkkerit kasvainbiopsioissa, arvioitiin osallistujille, joilla oli BRAF-mutantti paksusuolensyöpä. H-pistemäärä, joka on yhdistetty pistemäärä, joka sisältää värjäytymisen voimakkuuden ja prosenttiosuuden, on menetelmä biopsianäytteessä olevan proteiinin tai fosfoproteiinin määrän arvioimiseksi. Pisteet saadaan kaavalla: (3 * vahvasti värjäytyvien ytimien prosenttiosuus) + (2 * kohtalaisen värjäytyvien ytimien prosenttiosuus) + (heikosti värjäytyvien ytimien prosenttiosuus). H-pisteet vaihtelevat välillä 0 - 300, jossa pistemäärä 0 edustaa minkään kohdeproteiinin puuttumista ja H-pistemäärä 300 edustaa maksimivärjäytymistä ja kohdeproteiinin intensiteettiä.
Seulonta ja taudin eteneminen (noin 8 vuoteen asti)
Osa C (satunnaistettu): kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Satunnaistamispäivästä mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan (noin 7 vuoteen asti)
Käyttöjärjestelmä määritellään aikaväliksi satunnaistamisen päivämäärästä mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Niiden osallistujien osalta, jotka eivät kuolleet, kokonaiseloonjääminen sensuroitiin viimeisen yhteydenottopäivänä. Kokonaiseloonjäämistä laskettaessa otettiin mukaan risteytyksen jälkeiset kuolemat.
Satunnaistamispäivästä mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan (noin 7 vuoteen asti)
Osa C: Dabrafenibin ja sen metaboliittien plasmapitoisuudet
Aikaikkuna: Päivä 15, viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 32, viikko 40, viikko 48 ja viikko 56
Plasman dabrafenibin ja sen metaboliittien hydroksidabrafenibin (GSK2285403), karboksidabrafenibin (GSK2298683) ja desmetyylidabrafenibin (GSK2167542) pitoisuudet plasmassa arvioitiin dabrafenibin ja trametinibin päivittäisen annoksen jälkeen.
Päivä 15, viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 32, viikko 40, viikko 48 ja viikko 56
Osa C: Trametinibin plasmapitoisuudet
Aikaikkuna: Päivä 15, viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 32, viikko 40, viikko 48 ja viikko 56
Plasman trametinibipitoisuudet arvioitiin dabrafenibin ja trametinibin päivittäisten annosten jälkeen.
Päivä 15, viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 32, viikko 40, viikko 48 ja viikko 56
Osa C: Dabrafenibin ja trametinibin oraalinen puhdistuma (CL/F).
Aikaikkuna: Päivä 15, viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 32, viikko 40 ja viikko 48
Dabrafenibin ja trametinibin oraalinen puhdistuma (CL/F) arvioitiin populaatiolähestymistapaa käyttäen. Oraalinen puhdistuma (CL/F) määritellään plasman näennäiseksi tilavuudeksi verisuoniosastossa, joka puhdistuu lääkkeestä aikayksikköä kohden metabolia- ja erittymisprosessien kautta. Dabrafenibin osalta populaation CL/F määritellään indusoituvaksi ja ei-indusoituvaksi CL/F:ksi. Koska dabrafenibi indusoi omaa metaboliaansa, vakaan tilan oraalinen kokonaispuhdistuma sisältää indusoimattoman (päivä 1) komponentin ja indusoidun komponentin populaation PK-mallin perusteella.
Päivä 15, viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 32, viikko 40 ja viikko 48
Osa C: Dabrafenibin ja trametinibin suullinen jakautumistilavuus (V/F)
Aikaikkuna: Päivä 15, viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 32, viikko 40 ja viikko 48
Dabrafenibin ja trametinibin oraalinen jakautumistilavuus (V/F) arvioitiin populaatiolähestymistapaa käyttäen. Suun kautta otettava jakautumistilavuus (V/F) määritellään ilmeiseksi jakautumistilavuudeksi keskusosastossa.
Päivä 15, viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 32, viikko 40 ja viikko 48
Osa D: Dabrafenibin metaboliittien Cmax
Aikaikkuna: Päivä 1: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Päivä 21: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tuntia annoksen jälkeen
DABrafenibin metaboliittien hydroksidabrafenibin (GSK2285403), karboksidabrafenibin (GSK2298683) ja desmetyylidabrafenibin (GSK2167542) maksimipitoisuus (Cmax) kerta- ja toistuvien DAB-annosten jälkeen ja yhdessä trametinib:n kanssa mitattiin päivä 1. .
Päivä 1: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Päivä 21: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tuntia annoksen jälkeen
Osa D: Dabrafenibin aineenvaihduntatuotteiden Tmax
Aikaikkuna: Päivä 1: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Päivä 21: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tuntia annoksen jälkeen
DAB-metaboliittien hydroksidabrafenibin (GSK2285403), karboksidabrafenibin (GSK2298683) ja desmetyylidabrafenibin (GSK2167542) Cmax (tmax) saavuttamiseen kulunut aika DAB:n kerta-annosten ja toistuvien annosten jälkeen yksinään ja yhdessä trametinibin kanssa oli 1. päivänä. 21.
Päivä 1: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Päivä 21: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tuntia annoksen jälkeen
Osa D: Dabrafenibin metaboliittien pitoisuus-aikakäyrän (AUC) alla oleva alue
Aikaikkuna: Päivä 1: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Päivä 21: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tuntia annoksen jälkeen
Pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala (AUC) ennen annosta annosteluväliin (AUC[0-tau]), ennen annosta viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuteen (AUC[0-tau]) ja ennen annosta DAB-metaboliittien hydroksidabrafenibin (GSK2285403), karboksidabrafenibin (GSK2298683) ja desmetyylidabrafenibin (GSK2167542) äärettömyyteen ekstrapoloitu annos (AUC[0-inf]) mitattiin kerta- ja toistuvien annosten jälkeen DAB:n yksin ja yhdistelmänä DAB:n kanssa. päivänä 1 ja päivänä 21.
Päivä 1: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Päivä 21: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tuntia annoksen jälkeen
Osa D: Trametinibin Cmax-arviointi
Aikaikkuna: Päivä 1: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Päivä 21: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tuntia annoksen jälkeen
Trametinibin Cmax kerta-annoksen ja toistuvan annoksen jälkeen yhdessä DAB:n kanssa havaittiin päivänä 1 ja päivänä 21. Verinäytteet dabrafenibin PK-analyysiä varten otettiin ennen annostusta päivänä 1 ja päivänä 21 ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia (vain päivä 1) annoksen jälkeen. annoksen antamista. Plasman pitoisuus-aikakäyrästä PK-parametri tmax määritettiin tavallisella ei-osastoanalyysillä käyttämällä WinNonlinia. Osallistujat saivat DAB 75 mg - DAB 75 mg + trametinibi 2 mg ja DAB 150 mg DAB 150 mg + trametinibi 2 mg eivät saaneet trametinibia ennen päivää 29; siksi Cmax-arvoa ei analysoitu näillä osallistujilla päivinä 1 ja 21.
Päivä 1: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Päivä 21: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tuntia annoksen jälkeen
Osa D: Trametinibin Tmax-arviointi
Aikaikkuna: Päivä 1: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Päivä 21: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tuntia annoksen jälkeen
Trametinibin tmax kerta-annoksen ja toistuvan annoksen jälkeen yhdessä dabrafenibin (DAB) kanssa havaittiin päivänä 1 ja päivänä 21. Verinäytteet dabrafenibin PK-analyysiä varten otettiin ennen annostusta päivänä 1 ja päivänä 21 ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia (vain päivä 1) annoksen jälkeen. annoksen antamista. Plasman pitoisuus-aikakäyrästä PK-parametri tmax määritettiin tavallisella ei-osastoanalyysillä käyttämällä WinNonlinia. Osallistujat saivat DAB 75 mg - DAB 75 mg + trametinibi 2 mg ja DAB 150 mg DAB 150 mg + trametinibi 2 mg eivät saaneet trametinibia ennen päivää 29; siksi tmax-arvoa ei analysoitu näillä osallistujilla päivinä 1 ja 21.
Päivä 1: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Päivä 21: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tuntia annoksen jälkeen
Osa D: Trametinibin pitoisuus-aikakäyrän alainen alue
Aikaikkuna: Päivä 1: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Päivä 21: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tuntia annoksen jälkeen
AUC(0-tau) havaittiin päivänä 1 ja päivänä 21 Teametinibin kerta- ja toistuvan annoksen jälkeen yksinään ja yhdessä dabrafenibin kanssa. Verinäytteet dabrafenibin PK-analyysiä varten otettiin ennen annostusta päivänä 1 ja päivänä 21 ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia (vain päivä 1) annoksen jälkeen. annoksen antamista. Plasman pitoisuus-aikakäyrästä PK-parametri tmax määritettiin tavallisella ei-osastoanalyysillä käyttämällä WinNonlinia. Osallistujat saivat DAB 75 mg - DAB 75 mg + trametinibi 2 mg ja DAB 150 mg DAB 150 mg + trametinibi 2 mg eivät saaneet trametinibia ennen päivää 29; siksi AUC(0-tau):ta ei analysoitu näillä osallistujilla päivinä 1 ja 21.
Päivä 1: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Päivä 21: ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tuntia annoksen jälkeen
Osa D: Parhaan kokonaisvasteen saaneiden osallistujien lukumäärä tutkijan arvioiden mukaan osallistujissa
Aikaikkuna: Ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun todisteeseen vahvistetusta täydellisestä tai osittaisesta vasteesta (noin 7 vuoteen asti)
Paras kokonaisvaste määritellään täydelliseksi vasteeksi (CR: kaikkien kohdevaurioiden katoaminen. Mahdollisten patologisten imusolmukkeiden on oltava alle 10 millimetriä [mm] lyhyellä akselilla.) tai osittaisessa vasteessa (PR: vähintään 30 %:n lasku kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun viitearvona käytetään leesioiden perussummaa. halkaisijat [esim. prosentuaalinen muutos perusviivasta]). PR- tai CR-statuksen saamiseksi taudin vahvistava arviointi on suoritettava vähintään 28 päivän kuluttua vastekriteerien ensimmäisen täyttymisen jälkeen. Tutkija arvioi vasteen kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti.
Ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun todisteeseen vahvistetusta täydellisestä tai osittaisesta vasteesta (noin 7 vuoteen asti)
Osa D: Tutkijan arvioiman vastauksen kesto
Aikaikkuna: Ensimmäiset dokumentoidut todisteet PR:sta tai CR:stä taudin etenemispäivämäärään tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan saakka, joka on aikaisempi (noin 7 vuoteen asti)
Vastauksen kesto osallistujille, joilla on joko CR (kaikkien kohdeleesioiden katoaminen. Mahdollisten patologisten imusolmukkeiden on oltava alle 10 mm lyhyellä akselilla.) tai PR (vähintään 30 %:n lasku kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun käytetään vertailukohtana halkaisijoiden perussummaa [esim. lähtötasosta]) määritellään ajaksi ensimmäisestä dokumentoidusta PR:n tai CR:n todisteesta ensimmäiseen dokumentoituun merkkiin taudin etenemisestä (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvasta kuolemasta. PD määritellään vähintään 20 %:n lisäyksinä kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun vertailuna käytetään pienintä halkaisijoiden summaa, joka on kirjattu hoidon aloittamisen jälkeen (esim. prosentuaalinen muutos pohjasta, jossa alhaisimmäksi määritellään hoidon aloittamisen jälkeen tallennettujen halkaisijoiden summa). Lisäksi summalla on oltava absoluuttinen lisäys 5 mm:n pohjasta.
Ensimmäiset dokumentoidut todisteet PR:sta tai CR:stä taudin etenemispäivämäärään tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan saakka, joka on aikaisempi (noin 7 vuoteen asti)
Osa D: Progression-free Survival (PFS) tutkijan arvioimana
Aikaikkuna: Satunnaistamispäivästä varhaisimpaan sairauden etenemisen (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään (noin 7 vuoteen asti)
PFS määritellään aikaväliksi satunnaistamisen päivämäärän ja varhaisimman PD:n tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärän välillä. PD perustui radiografiseen tai valokuvalliseen näyttöön, ja tutkija teki arvioinnit RECISTin version 1.1 mukaisesti. PD määritellään vähintään 20 %:n lisäyksinä kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun vertailuna käytetään pienintä halkaisijoiden summaa, joka on kirjattu hoidon aloittamisen jälkeen (esim. prosentuaalinen muutos pohjasta, jossa alhaisimmäksi määritellään hoidon aloittamisen jälkeen tallennettujen halkaisijoiden summa). Lisäksi summalla on oltava absoluuttinen lisäys 5 mm:n pohjasta.
Satunnaistamispäivästä varhaisimpaan sairauden etenemisen (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään (noin 7 vuoteen asti)
Osa D: Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Ensimmäisestä annoksesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan (noin 7 vuoteen asti)
Käyttöjärjestelmä määritellään aikaväliksi satunnaistamisen päivämäärästä mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Niiden osallistujien osalta, jotka eivät kuolleet, kokonaiseloonjääminen sensuroitiin viimeisen yhteydenottopäivänä.
Ensimmäisestä annoksesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan (noin 7 vuoteen asti)

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Novartis Pharmaceuticals

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (TODELLINEN)

Perjantai 26. maaliskuuta 2010

Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)

Torstai 31. toukokuuta 2012

Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)

Tiistai 27. helmikuuta 2018

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Perjantai 12. helmikuuta 2010

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 18. helmikuuta 2010

Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)

Perjantai 19. helmikuuta 2010

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)

Perjantai 5. heinäkuuta 2019

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 25. kesäkuuta 2019

Viimeksi vahvistettu

Lauantai 1. kesäkuuta 2019

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 113220

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

PÄÄTTÄMÄTÖN

IPD-suunnitelman kuvaus

Novartis on sitoutunut jakamaan pätevien ulkopuolisten tutkijoiden kanssa, käyttämään potilastason tietoja ja tukikelpoisten tutkimusten kliinisiä asiakirjoja. Nämä pyynnöt tarkastelee ja hyväksyy riippumaton arviointilautakunta tieteellisten ansioiden perusteella. Kaikki toimitetut tiedot anonymisoidaan tutkimukseen osallistuneiden potilaiden yksityisyyden kunnioittamiseksi sovellettavien lakien ja määräysten mukaisesti.

Tämä tutkimustietojen saatavuus on www.clinicalstudydatarequest.com -sivustossa kuvattujen kriteerien ja prosessin mukaisesti.

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Syöpä

Kliiniset tutkimukset GSK2118436

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Bosnia & Herzegovina

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa