Undersök säkerhet, farmakokinetik och farmakodynamik för GSK2118436 & GSK1120212
25 juni 2019 uppdaterad av: Novartis Pharmaceuticals
En öppen fas I/II-studie för att undersöka säkerhet, farmakokinetik, farmakodynamik och klinisk aktivitet hos BRAF-hämmaren GSK2118436 i kombination med MEK-hämmaren GSK1120212 hos patienter med BRAF-mutant metastaserande melanom
Detta var en öppen dosökningsstudie för att undersöka säkerhet, farmakokinetik, farmakodynamik och klinisk aktivitet för GSK2118436 och GSK1120212 i kombination.
Denna studie var utformad i fyra delar.
I del A undersöktes effekten av upprepade doser av GSK1120212 på farmakokinetiken för enkeldos GSK2118436 innan kombinationsregimer utvärderades.
I del B identifierades intervallet av tolererade doskombinationer med hjälp av en dosökningsprocedur.
I del C utvärderades olika doskombinationer av GSK2118436 och GSK1120212, baserat på resultat från dosökningskohorterna.
I del D utvärderades farmakokinetiken och säkerheten för GSK2118436 administrerat som HPMC-kapslar enbart och i kombination med GSK1120212.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Under del A fick en grupp försökspersoner en enstaka dos av GSK2118436 enbart (dag 1) och sedan upprepade doser av GSK1120212 för (dag 2 till dag 15). Dosregimen för GSK1120212 var kontinuerlig dosering. En andra enkeldos av GSK2118436 administrerades på dag 15 samtidigt med GSK1120212. Dag 16 till dag 28 var en tvättperiod, under vilken ingen studiemedicin administrerades. Från och med dag 29 fick försökspersoner som valde att fortsätta att delta i studien doser med GSK2118436. Dosen av GSK2118436 efter dag 29 kan komma att ändras baserat på nya data från förstagångsstudien BRF112680 på människa. Dosen kan ökas till en dosnivå som har fullbordats och fastställts vara mindre än eller lika med den maximalt tolererade dosen i den studien.
Del B av studien inkluderade kohorter i eskalerande doser för att identifiera en uppsättning tillåtna doser som skulle utökas i del C. Försökspersoner inkluderades i en 3+3 kohortdesign, med provisoriska dosnivåer av båda läkemedlen. Beslutet om eskalering till nästa dosnivåer av GSK1120212 och GSK2118436 styrdes vidare av en Bayesiansk logistisk regressionsmodell. Den första kohorten startade med låga doser för båda läkemedlen. Doser upp till 300 mg/dag för GSK2118436 och upp till 3 mg QD för GSK1120212 studerades. Startdosen kan sänkas baserat på nya data från andra studier och från del A.
Expansionskohorter inskrivna i del C vid dosnivåer av GSK2118436 och GSK1120212 enligt definition i del B. En av de utvalda doserna kan inkludera GSK2118436 administrerad som monoterapi vid en tolerabel dos (mindre än eller lika med den maximalt tolererade dosen) bestämd i BRF112680. Del C var en randomiserad öppen fas II-del av studien och bestod av expansionskohorter som undersökte 2 till 3 dosnivåer av GSK2118436 och GSK1120212 i kombination, och GSK2118436 administrerat som monoterapi. Försökspersonerna tilldelades behandlingsarmarna på ett randomiserat sätt för att jämföra tolerabilitet och säkerhet. Populationens farmakokinetiska parametrar, klinisk aktivitet, responsens hållbarhet och säkerhet för GSK2118436 och GSK1120212 doserade oralt i kombination och GSK2118436 som monoterapi utvärderades.
Del D bestod av utvärdering av farmakokinetiken för GSK2118436 HPMC-kapslar administrerade som monoterapi och i kombination med GSK1120212. Farmakokinetiken för GSK2118436 utvärderades efter en engångsdos på dag 1 och efter upprepad dosering (dag 21) och jämfördes mellan kombination och monoterapi. Farmakokinetiken för GSK1120212 bedömdes också. Säkerhet, tolerabilitet och klinisk aktivitet utvärderades i 4 doseringskohorter. Dessa kohorter kan utökas för ytterligare säkerhetsdata. Försökspersoner randomiserades till olika kohorter.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
430
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
New South Wales
-
Westmead, New South Wales, Australien, 2145
- Novartis Investigative Site
-
-
Victoria
-
Heidelberg, Victoria, Australien, 3084
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90025
- Novartis Investigative Site
-
San Francisco, California, Förenta staterna, 94115
- Novartis Investigative Site
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
- Novartis Investigative Site
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Förenta staterna, 06520
- Novartis Investigative Site
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Förenta staterna, 33612
- Novartis Investigative Site
-
-
Maryland
-
Lutherville-Timonium, Maryland, Förenta staterna, 21093
- Novartis Investigative Site
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02114
- Novartis Investigative Site
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
- Novartis Investigative Site
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Förenta staterna, 55905
- Novartis Investigative Site
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19104
- Novartis Investigative Site
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37203
- Novartis Investigative Site
-
Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37232
- Novartis Investigative Site
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030-4009
- Novartis Investigative Site
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år och äldre (VUXEN, OLDER_ADULT)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Viktiga inkluderingskriterier:
- Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.
- Man eller kvinna 18 år eller äldre; kan svälja och behålla oral medicin.
- BRAF mutationspositivt melanom eller kolorektal cancer; andra BRAF-mutationspositiva tumörtyper kan övervägas.
- Mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1.
- Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0 eller 1 för del A och B. Försökspersoner med Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 2 eller lägre kan föras in i del C med godkännande av medicinsk övervakare.
- Godkänn kraven på preventivmedel.
- Kalciumfosforprodukt mindre än 4,0 mmol2/L2.
- Tillräcklig organsystemfunktion.
Viktiga uteslutningskriterier:
- Får för närvarande cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller biologisk terapi).
- Del A och Del B: Tidigare exponering för BRAF- eller MEK-hämmare om de inte godkänts av GSK Medical Monitor.
- Del C: Tidigare exponering för BRAF- eller MEK-hämmare. Tidigare anticancerterapi i metastaserande miljö, med undantag för upp till en behandlingsregimen med kemoterapi och/eller interleukin-2 (IL-2).
- Del D: Tidigare exponering för BRAF-hämmare. En tvättningsperiod på 6 veckor krävs för ipilimumab.
- Fick ett prövningsläkemedel mot cancer inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) efter administrering av studieläkemedlet --- minst 14 dagar måste ha gått mellan den sista dosen av tidigare prövningsläkemedel mot cancer och den första dosen av studera läkemedel.
- Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel eller kräver någon av dessa mediciner under behandling med studieläkemedlet.
- Nuvarande användning av terapeutiskt warfarin.
- Eventuell större operation, strålbehandling eller immunterapi under de senaste 4 veckorna. Begränsad strålbehandling under de senaste 2 veckorna.
- Kemoterapiregimer med fördröjd toxicitet under de senaste 4 veckorna. Kemoterapiregimer ges kontinuerligt eller veckovis med begränsad potential för fördröjd toxicitet under de senaste 2 veckorna.
- Olöst toxicitet större än National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 Grad 1 från tidigare anti-cancerterapi förutom alopeci.
- Anamnes på retinal venocklusion, central serös retinopati eller glaukom.
- Predisponerande faktorer för retinal venocklusion inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes, okontrollerad hyperlipidemi och koagulopati.
- Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för retinal venocklusion eller central serös retinopati.
- Intraokulärt tryck större än 21 mm Hg mätt med tonografi.
- Glaukom diagnostiserats inom en månad före studiedag 1.
- Förekomst av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som avsevärt kommer att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
- Känt humant immunbristvirus, Hepatit B eller Hepatit C-infektion.
- Primär malignitet i centrala nervsystemet.
- Obehandlad eller symptomatisk hjärnmetastas, leptomeningeal sjukdom eller ryggmärgskompression. Försökspersoner som är på en stabil dos av kortikosteroider i mer än 1 månad eller utan kortikosteroider i 2 veckor kan inskrivas med godkännande av medicinsk monitor. Försökspersoner får inte ta emot enzyminducerande antiepileptika.
Patienter med hjärnmetastaser är uteslutna, såvida inte
a. Alla kända lesioner måste tidigare behandlas med kirurgi eller stereotaktisk strålkirurgi, och b. Hjärnlesioner, om de fortfarande finns, måste bekräftas stabila (dvs. c. Asymptomatisk utan behov av kortikosteroider i ≥ 30 dagar före första dosen i studien, och d. Inga enzyminducerande antikonvulsiva medel under ≥ 30 dagar före första dosen i studien.
- Historik av alkohol- eller drogmissbruk inom 6 månader före screening.
- Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet.
- QTc-intervall större än eller lika med 480 msek.
- Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), koronar angioplastik eller stenting under de senaste 24 veckorna.
- Klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificeringssystem.
- Onormal hjärtklaffmorfologi (försökspersoner med minimala avvikelser kan ingå i studien med godkännande från medicinsk monitor.
- Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
- Patienter med intrakardiella defibrillatorer eller permanent pacemaker.
- Hjärtmetastaser
- Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studieläkemedlen eller hjälpämnena.
- Dräktig eller ammande hona.
- Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som krävs i protokollet.
- Okontrollerad diabetes, högt blodtryck eller andra medicinska tillstånd som kan störa bedömningen av toxicitet.
- Försökspersoner med känd glukos 6-fosfatdehydrogenasbrist.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NON_RANDOMIZED
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Arm del A
Dag 1: GSK2118436 75 mg; Dag 2 till och med dag 16: GSK1120212 2 mg; Dag 15: GSK2118436 75mg +GSK1120212 2mg Läkemedelsinteraktion
|
GSK2118436 är en potent och selektiv hämmare av BRAF-kinasaktivitet med ett verkningssätt som överensstämmer med adenosintrifosfatkonkurrerande hämning.
GSK1120212 är en potent och mycket selektiv hämmare av MEK1/2-aktivering och kinasaktivitet.
|
|
EXPERIMENTELL: Arm del B
GSK2118436 + GSK1120212 Dosökning till en maximal tolererad kombinationsdos
|
GSK2118436 är en potent och selektiv hämmare av BRAF-kinasaktivitet med ett verkningssätt som överensstämmer med adenosintrifosfatkonkurrerande hämning.
|
|
EXPERIMENTELL: Arm del C
GSK2118436 + GSK1120212 kohortexpansion för säkerhet och effekt
|
GSK2118436 är en potent och selektiv hämmare av BRAF-kinasaktivitet med ett verkningssätt som överensstämmer med adenosintrifosfatkonkurrerande hämning.
GSK1120212 är en potent och mycket selektiv hämmare av MEK1/2-aktivering och kinasaktivitet.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Del A: Maximal plasmakoncentration (Cmax) av en enstaka dos av dabrafenib administrerad ensam och i kombination med trametnib
Tidsram: Dag 15
|
Blodprover för PK-analys av dabrafenib och dess metaboliter hydroxi-dabrafenib (GSK2285403), karboxi-dabrafenib (GSK2298683) och desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) erhölls vid fördos och vid 1, 2, 6, 8, 4, , 10 och 24 timmar efter administrering av dabrafenib.
Från plasmakoncentration-tidkurvan bestämdes PK-parametern Cmax genom standard icke-kompartmentanalys med WinNonlin.
Cmax-data rapporteras som geometriska minsta kvadratmedelvärden.
|
Dag 15
|
|
Del A: AUC (0-t) och AUC (0-inf) för Dabrafenib och dess metaboliter
Tidsram: Dag 15
|
Blodprover för PK-analys av dabrafenib och dess metaboliter hydroxi-dabrafenib (GSK2285403), karboxi-dabrafenib (GSK2298683) och desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) erhölls vid fördos och vid 1, 2, 3, 8, 6, 6. 10 och 24 timmar efter administrering av dabrafenib.
AUC definieras som arean under dabrafenibkoncentration-tidkurvan som ett mått på läkemedelsexponering.
AUC (0-inf) definieras som arean under koncentration-tid-kurvan från tidpunkt noll (fördos) extrapolerad till oändlig tid.
AUC (0-t) definieras som area under koncentration-tid-kurvan från tidpunkt noll (fördos) till sista tidpunkten för kvantifierbar koncentration.
Datum rapporteras som geometriska minsta kvadratiska medel.
|
Dag 15
|
|
Del B: Antal deltagare med alla biverkningar (AE) eller allvarliga biverkningar (SAE)
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 8 år)
|
En AE definieras som alla ogynnsamma och oavsiktliga tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symtom eller sjukdom (ny eller förvärrad) som är tidsmässigt förknippad med användningen av ett läkemedel.
En SAE definieras som varje ogynnsam medicinsk händelse som, vid vilken dos som helst, leder till döden, är livshotande, kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse, leder till funktionshinder/oförmåga, är en medfödd anomali/födelsedefekt, eller är en händelse av möjlig läkemedelsinducerad leverskada.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 8 år)
|
|
Del B: Antal deltagare med värsta fallet kemitoxicitetsgradsförändring från baslinjen
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 8 år)
|
Parametrar för klinisk kemi sammanfattades enligt National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0.
Grad 1, Mild; Årskurs 2, Måttlig; Grad 3 (G3), Svår; Grad 4 (G4), livshotande eller handikappande; Årskurs 5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka en ökning till grad 3 eller grad 4 inträffade.
Deltagare med saknade baslinjebetyg antogs ha baslinjebetyget 0. Alla ökningar var en ökning av betyget från baslinjen.
Endast beskrivande analys.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 8 år)
|
|
Del B: Antal deltagare med värsta tänkbara kemiförändringar från baslinje med avseende på normalintervall
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 8 år)
|
För parametrar för klinisk kemi som inte graderades enligt NCI CTCAE-kriterier, utvärderades förändringar över (Hög) och under (Låg) normalområdet.
Deltagare med saknad baslinje antogs vara inom normalområdet.
Deltagarna räknades två gånger om ämnet "minskade till låg" och ökad till hög" under perioden efter baslinjen.
Endast beskrivande analys.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 8 år)
|
|
Del B: Antal deltagare med värsta fall hematologisk toxicitetsgradsförändring från baslinjen
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 8 år)
|
Hematologiska parametrar sammanfattades enligt National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0.
Grad 1, Mild; Årskurs 2, Måttlig; Grad 3 (G3), Svår; Grad 4 (G4), livshotande eller handikappande; Årskurs 5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka en ökning till grad 3 eller grad 4 inträffade.
Deltagare med saknade baslinjebetyg antogs ha baslinjebetyget 0. Alla ökningar var en ökning av betyget från baslinjen.
Endast beskrivande analys.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 8 år)
|
|
Del B: Antal deltagare med värsta fall hematologiförändring från baslinje med avseende på normalintervall
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 8 år)
|
För hematologiska parametrar som inte graderades enligt NCI CTCAE-kriterier, utvärderades förändringar över (Hög) och under (Låg) normalområdet.
Deltagare med saknad baslinje antogs vara inom normalområdet.
Deltagarna räknades två gånger om ämnet "minskade till låg" och ökad till hög" under perioden efter baslinjen.
Endast beskrivande analys.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 8 år)
|
|
Del B: Antal deltagare med den indikerade förändringen i värsta fall från baslinjen i hjärtfrekvens och blodtryck
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 8 år)
|
Blodtryck och hjärtfrekvens sammanfattades enligt NCI CTCAE-graden, version 4.0.
Grad 1, Mild; Årskurs 2, Måttlig; Grad 3 (G3), Svår; Grad 4 (G4), livshotande eller handikappande; Årskurs 5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka en ökning till G3 eller G4 inträffade.
Blodtrycksmätning inkluderade systoliskt blodtryck (SBP, millimeter kvicksilver [mmHg]) och diastoliskt blodtryck (DBP).
Hjärtfrekvens är måttet på hjärtslag per minut (bpm).
Förändringar i hjärtfrekvensen, antingen sänkning till <60 slag/min, ändras till normal eller ingen förändring, eller ökning till >100 slag/min.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 8 år)
|
|
Del C (randomiserat): Antal deltagare med BRAF-mutant metastaserande melanom med bästa övergripande svar enligt bedömningen av utredaren
Tidsram: Från den första dosen av studiemedicin till det första dokumenterade beviset på ett bekräftat fullständigt eller partiellt svar (upp till cirka 7 år)
|
Bästa övergripande svar definieras som fullständigt svar (CR: försvinnandet av alla målskador.
Alla patologiska lymfkörtlar måste vara <10 millimeter [mm] i den korta axeln.) eller partiell respons (PR: minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskadorna, med baslinjesumman av diametrar [t.ex. procentuell förändring från baslinjen]).
Deltagare med okända eller saknade svar betraktades som icke-svarare.
För att få status som PR eller CR bör en bekräftande sjukdomsbedömning ha gjorts minst 28 dagar efter att kriterierna för svar uppfylldes.
Svaret utvärderades av en utredare enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1.
|
Från den första dosen av studiemedicin till det första dokumenterade beviset på ett bekräftat fullständigt eller partiellt svar (upp till cirka 7 år)
|
|
Del C (randomiserat): Antal deltagare med BRAF-mutant metastaserande melanom med bästa övergripande svar bedömd av blinded Independent Central Review (BICR)
Tidsram: Från den första dosen av studiemedicinen till det första dokumenterade beviset på ett bekräftat fullständigt eller partiellt svar (upp till cirka 19 månader)
|
Bästa övergripande svar definieras som fullständigt svar (CR: försvinnandet av alla målskador.
Eventuella patologiska lymfkörtlar måste vara <10 mm i den korta axeln.) eller partiell respons (PR: minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskador, med baslinjesumman av diametrarna som referens [t.ex. , procentuell förändring från baslinje]).
Deltagare med okända eller saknade svar betraktades som icke-svarare.
För att få status som PR eller CR bör en bekräftande sjukdomsbedömning ha gjorts minst 28 dagar efter att kriterierna för svar uppfylldes.
Svaret utvärderades av BICR enligt RECIST, version 1.1.
|
Från den första dosen av studiemedicinen till det första dokumenterade beviset på ett bekräftat fullständigt eller partiellt svar (upp till cirka 19 månader)
|
|
Del C (Crossover): Antal deltagare med BRAF-mutant metastatisk melanom med bästa övergripande svar enligt bedömningen av utredaren
Tidsram: Från den första dosen av studiemedicin till det första dokumenterade beviset på ett bekräftat fullständigt eller partiellt svar (upp till cirka 7 år)
|
Bästa övergripande svar definieras som fullständigt svar (CR: försvinnandet av alla målskador.
Eventuella patologiska lymfkörtlar måste vara <10 mm i den korta axeln.) eller partiell respons (PR: minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskador, med baslinjesumman av diametrarna som referens [t.ex. , procentuell förändring från baslinje]).
Deltagare med okända eller saknade svar betraktades som icke-svarare.
För att få status som PR eller CR bör en bekräftande sjukdomsbedömning ha gjorts minst 28 dagar efter att kriterierna för svar uppfylldes.
Svaret utvärderades av en utredare enligt RECIST, version 1.1.
|
Från den första dosen av studiemedicin till det första dokumenterade beviset på ett bekräftat fullständigt eller partiellt svar (upp till cirka 7 år)
|
|
Del C (randomiserad): Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt bedömning av utredaren
Tidsram: Från datumet för randomisering till det tidigaste datumet för sjukdomsprogression (PD) eller död på grund av någon orsak (upp till cirka 7 år)
|
PFS definieras som intervallet mellan datumet för randomisering och det tidigaste datumet för PD eller död på grund av någon orsak.
PD baserades på radiografiska eller fotografiska bevis och bedömningar gjordes av utredaren enligt RECIST, version 1.1.
PD definieras som en ökning på minst 20 % av summan av diametrarna för målskador, med den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingen startade som referens (t.ex. procentuell förändring från nadir, där nadir definieras som den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingsstart).
Dessutom måste summan ha en absolut ökning från nadir på 5 mm.
Deltagare som fick anti-cancerterapi före datumet för dokumenterade händelser, censurerades vid den sista adekvata bedömningen innan behandlingen inleddes.
Om deltagaren inte hade ett dokumenterat datum för händelser, censurerades PFS och överlevnad vid datumet för den senaste adekvata bedömningen.
|
Från datumet för randomisering till det tidigaste datumet för sjukdomsprogression (PD) eller död på grund av någon orsak (upp till cirka 7 år)
|
|
Del C (Crossover): Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt bedömning av utredaren
Tidsram: Från den första dosen av studiemedicin till det tidigaste datumet för sjukdomsprogression (PD) eller dödsfall på grund av någon orsak (upp till cirka 7 år)
|
PFS definieras som intervallet mellan den första dosen av studiemedicin och det tidigaste datumet för PD eller dödsfall på grund av någon orsak.
PD baserades på radiografiska eller fotografiska bevis och bedömningar gjordes av utredaren enligt RECIST, version 1.1.
PD definieras som en ökning på minst 20 % av summan av diametrarna för målskador, med den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingen startade som referens (t.ex. procentuell förändring från nadir, där nadir definieras som den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingsstart).
Dessutom måste summan ha en absolut ökning från nadir på 5 mm.
Deltagarna fick anti-cancerterapi före datumet för dokumenterade händelser och censurerade vid den senaste adekvata bedömningen, innan behandlingen påbörjades.
Om deltagaren inte hade ett dokumenterat datum för händelser, censurerades PFS och överlevnad vid datumet för den senaste adekvata bedömningen.
|
Från den första dosen av studiemedicin till det tidigaste datumet för sjukdomsprogression (PD) eller dödsfall på grund av någon orsak (upp till cirka 7 år)
|
|
Del C (randomiserad): Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt bedömning av Blinded Independent Central Review (BICR)
Tidsram: Från datumet för randomisering till det tidigaste datumet för sjukdomsprogression (PD) eller död på grund av någon orsak (upp till cirka 19 månader)
|
PFS definieras som intervallet mellan datumet för randomisering och det tidigaste datumet för PD eller död på grund av någon orsak.
PD baserades på radiografiska eller fotografiska bevis och bedömningar gjordes av BICR enligt RECIST, version 1.1.
PD definieras som en ökning på minst 20 % av summan av diametrarna för målskador, med den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingen startade som referens (t.ex. procentuell förändring från nadir, där nadir definieras som den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingsstart).
Dessutom måste summan ha en absolut ökning från nadir på 5 mm.
Deltagare som fick anti-cancerterapi före datumet för dokumenterade händelser, censurerades vid den sista adekvata bedömningen innan behandlingen inleddes.
Om deltagaren inte hade ett dokumenterat datum för händelser, censurerades PFS och överlevnad vid datumet för den senaste adekvata bedömningen
|
Från datumet för randomisering till det tidigaste datumet för sjukdomsprogression (PD) eller död på grund av någon orsak (upp till cirka 19 månader)
|
|
Del C (randomiserad): Varaktighet av svar som bedömts av utredaren och blinded Independent Central Review (BICR)
Tidsram: Första dokumenterade bevis på PR eller CR fram till datumet för det första dokumenterade tecknet på sjukdomsprogression eller datumet för dödsfall på grund av någon orsak (upp till cirka 19 månader)
|
Varaktighet av svar för deltagare med antingen en CR (försvinnandet av alla målskador.
Alla patologiska lymfkörtlar måste vara <10 mm i den korta axeln.) eller PR (minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskador, med baslinjesumman av diametrarna som referens [t.ex. procentuell förändring) från Baseline]) definieras som tiden från det första dokumenterade beviset på en PR eller CR till det första dokumenterade tecknet på sjukdomsprogression (PD) eller död på grund av någon orsak.
PD definieras som en ökning på minst 20 % av summan av diametrarna för målskador, med den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingen startade som referens (t.ex. procentuell förändring från nadir, där nadir definieras som den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingsstart).
Dessutom måste summan ha en absolut ökning från nadir på 5 mm.
|
Första dokumenterade bevis på PR eller CR fram till datumet för det första dokumenterade tecknet på sjukdomsprogression eller datumet för dödsfall på grund av någon orsak (upp till cirka 19 månader)
|
|
Del C (randomiserat): Antal deltagare med någon biverkning (AE) eller allvarlig biverkning (SAE)
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
En AE definieras som alla ogynnsamma och oavsiktliga tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symtom eller sjukdom (ny eller förvärrad) som är tidsmässigt förknippad med användningen av ett läkemedel.
En SAE är varje ogynnsam medicinsk händelse som, vid vilken dos som helst, leder till döden, är livshotande, kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse, resulterar i funktionshinder/oförmåga, är en medfödd anomali/födelsedefekt, eller är en händelse av möjlig drog -inducerad leverskada.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
|
Del C (randomiserat): Antal deltagare med värsta fallet kemitoxicitetsgradsförändring från baslinjen
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
Parametrar för klinisk kemi sammanfattades enligt National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0.
Grad 1, Mild; Årskurs 2, Måttlig; Grad 3 (G3), Svår; Grad 4 (G4), livshotande eller handikappande; Årskurs 5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka en ökning till grad 3 eller grad 4 inträffade.
Deltagare med saknade baslinjebetyg antogs ha baslinjebetyget 0. Alla ökningar var en ökning av betyget från baslinjen.
Endast beskrivande analys.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
|
Del C (randomiserat): Antal deltagare med värsta tänkbara kemiförändringar från baslinje med avseende på normalintervall
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
För parametrar för klinisk kemi som inte graderades enligt NCI CTCAE-kriterier, utvärderades förändringar över (Hög) och under (Låg) normalområdet.
Deltagare med saknad baslinje antogs vara inom normalområdet.
Deltagarna räknades två gånger om ämnet "minskade till låg" och ökad till hög" under perioden efter baslinjen.
Endast beskrivande analys.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
|
Del C (randomiserat): Antal deltagare med värsta fall hematologisk toxicitetsgradsförändring från baslinjen
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
Hematologiska parametrar sammanfattades enligt National Cancer Institutes (NCI) CTCAE-grad, version 4.0.
Grad 1, Mild; Årskurs 2, Måttlig; Grad 3, Svår; Grad 4, livshotande eller handikappande; Årskurs 5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka en ökning Grad 3 eller Grad 4 inträffade.
Deltagare med saknade baslinjebetyg antogs ha baslinjebetyget 0. Alla ökningar var en ökning av betyget från baslinjen.
Endast beskrivande analys.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
|
Del C (randomiserat): Antal deltagare med värsta fall hematologiförändring från baslinje med avseende på normalintervall
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
För hematologiska parametrar som inte graderades enligt NCI CTCAE-kriterier, utvärderades förändringar över (Hög) och under (Låg) normalområdet.
Deltagare med saknad baslinje antogs vara inom normalområdet.
Deltagarna räknades två gånger om ämnet "minskade till låg" och ökad till hög" under perioden efter baslinjen.
Endast beskrivande analys.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
|
Del C (randomiserat): Antal deltagare med den indikerade förändringen i värsta fall från baslinjen i hjärtfrekvens och blodtryck
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
Blodtrycket sammanfattades enligt National Cancer Institutes (NCI) CTCAE-grad, version 4.0.
Grad 1, Mild; Årskurs 2, Måttlig; Grad 3 (G3), Svår; Grad 4 (G4), livshotande eller handikappande; Årskurs 5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka en ökning till G3 eller G4 inträffade
tryckmätning inkluderade systoliskt blodtryck (BP, millimeter kvicksilver [mmHg]) och diastoliskt blodtryck (DBP).
Worst case-ändring från Baseline beräknades som post-Baseline-värdet minus Baseline-värdet.
Hjärtfrekvens är måttet på hjärtslag per minut (bpm).
Förändringar i hjärtfrekvensen, antingen sänkning till <60 slag/min, ändras till normal eller ingen förändring, eller ökning till >100 slag/min.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
|
Del D (Analyt=GSK2118436): Maximal plasmakoncentration (Cmax) av en enkel och upprepad dos av Dabrafenib enbart och i kombination med trametinib
Tidsram: Dag 1 och dag 21
|
PK-parametern Cmax utvärderades.
Blodprover för PK-analys av dabrafenib erhölls vid dag 1 och dag 21 före dos och vid 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar (endast 24 timmar på dag 1) ) administrering efter dos.
Från plasmakoncentration-tidkurvan bestämdes PK-parametern tmax genom standard icke-kompartmentanalys med WinNonlin.
Cmax-data rapporteras som geometriska minsta kvadratmedelvärden.
|
Dag 1 och dag 21
|
|
Del D (Analyt=GSK2118436): Tmax för en enda och upprepad dos av Dabrafenib enbart och i kombination med trametinib
Tidsram: Dag 1 och dag 21
|
tmax definieras som tiden då Cmax inträffar.
Blodprover för PK-analys av dabrafenib togs vid dag 1 och dag 21 före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar (endast 24 timmar på dag 1) efter -dosadministration.
Från plasmakoncentration-tidkurvan bestämdes PK-parametern tmax genom standard icke-kompartmentanalys med WinNonlin.
|
Dag 1 och dag 21
|
|
Del D (Analyt=GSK2118436): AUC (0-tau) och AUC (0-inf) för enstaka och upprepade doser av Dabrafenib enbart och i kombination med trametinib
Tidsram: Dag 1 och dag 21
|
PK-parametrarna bestämdes för arean under koncentration-tid-kurvan från tid noll (fördos) till sista tiden för kvantifierbar koncentration AUC (0-tau) och från tid noll (fördos) extrapolerad till oändlig tid AUC (0- inf).
Blodprover för PK-analys av metaboliterna av dabrafenib togs vid dag 1 och dag 21 före dos och vid 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar (endast 24 timmar på dag 1) ) administrering efter dos.
|
Dag 1 och dag 21
|
|
Del D: Antal deltagare med alla biverkningar (AE) eller allvarliga biverkningar (SAE)
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
En AE definieras som alla ogynnsamma och oavsiktliga tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symtom eller sjukdom (ny eller förvärrad) som är tidsmässigt förknippad med användningen av ett läkemedel.
En SAE är varje ogynnsam medicinsk händelse som, vid vilken dos som helst, leder till döden, är livshotande, kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse, resulterar i funktionshinder/oförmåga, är en medfödd anomali/födelsedefekt, eller är en händelse för möjlig drog -inducerad leverskada.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
|
Del D: Antal deltagare med värsta fallet kemitoxicitetsförändring från baslinjen
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
Parametrar för klinisk kemi sammanfattades enligt National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0.
Grad 1, Mild; Årskurs 2, Måttlig; Grad 3 (G3), Svår; Grad 4 (G4), livshotande eller handikappande; Årskurs 5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka en ökning till grad 3 eller grad 4 inträffade.
Deltagare med saknade baslinjebetyg antogs ha baslinjebetyget 0. Alla ökningar var en ökning av betyget från baslinjen.
Endast beskrivande analys.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
|
Del D: Antal deltagare med värsta tänkbara kemiförändringar från baslinje med avseende på normalintervall
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
För parametrar för klinisk kemi som inte graderades enligt NCI CTCAE-kriterier, utvärderades förändringar över (Hög) och under (Låg) normalområdet.
Deltagare med saknad baslinje antogs vara inom normalområdet.
Deltagarna räknades två gånger om ämnet "minskade till låg" och ökad till hög" under perioden efter baslinjen.
Endast beskrivande analys.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
|
Del D: Antal deltagare med värsta fall hematologisk toxicitetsgradsförändring från baslinjen
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
Hematologiska parametrar sammanfattades enligt National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0.
Grad 1, Mild; Årskurs 2, Måttlig; Grad 3 (G3), Svår; Grad 4 (G4), livshotande eller handikappande; Årskurs 5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka en ökning till grad 3 eller grad 4 inträffade.
Deltagare med saknade baslinjebetyg antogs ha baslinjebetyget 0. Alla ökningar var en ökning av betyget från baslinjen.
Endast beskrivande analys.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
|
Del D: Antal deltagare med värsta fall hematologiförändring från baslinje med avseende på normalintervall
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
För hematologiska parametrar som inte graderades enligt NCI CTCAE-kriterier, utvärderades förändringar över (Hög) och under (Låg) normalområdet.
Deltagare med saknad baslinje antogs vara inom normalområdet.
Deltagarna räknades två gånger om ämnet "minskade till låg" och ökad till hög" under perioden efter baslinjen.
Endast beskrivande analys.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
|
Del D: Antal deltagare med den indikerade förändringen i värsta fall från baslinjen i hjärtfrekvens och blodtryck
Tidsram: Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
Blodtrycket sammanfattades enligt National Cancer Institutes (NCI) CTCAE-grad, version 4.0.
Grad 1, Mild; Årskurs 2, Måttlig; Grad 3 (G3), Svår; Grad 4 (G4), livshotande eller handikappande; Årskurs 5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka en ökning till G3 eller G4 inträffade
tryckmätning inkluderade systoliskt blodtryck (BP, millimeter kvicksilver [mmHg]) och diastoliskt blodtryck (DBP).
Worst case-ändring från Baseline beräknades som post-Baseline-värdet minus Baseline-värdet.
Hjärtfrekvens är måttet på hjärtslag per minut (bpm).
Förändringar i hjärtfrekvens, antingen sänkning till <60 slag/min, ändras till normal eller ingen förändring, eller ökning till >100 slag/min.
|
Från baslinje (dag 1) till uppföljningsbesök (upp till cirka 7 år)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Del A: Steady State-koncentration av trametinib vid samtidig administrering av dabrafenib
Tidsram: Dag 15 och dag 16
|
Steady state plasmakoncentrationen (Css) av trametinib med samtidig administrering av dabrafenib utvärderades på dag 15 och dag 16.
Vid steady state är mängden läkemedel som administreras (under en given tidsperiod) lika med mängden läkemedel som elimineras.
|
Dag 15 och dag 16
|
|
Del B: AUC [0-tau] för Dabrafenib (DAB) och dess metabolit i kombination med trametinib
Tidsram: Dag 15 och dag 21
|
Arean under koncentration-tid-kurvan från tidpunkt noll (fördos) till sista tiden för kvantifierbar koncentration (AUC [0-tau]) bedömdes.
Blodprover för PK-analys av dabrafenib och dess metaboliter hydroxi-dabrafenib (GSK2285403), karboxi-dabrafenib (GSK2298683) och desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) erhölls på dag 15 före dos och dag 21 före dos och vid dos 1,2 och dag 21. 4, 6 och 8 timmar efter administrering av dosen.
|
Dag 15 och dag 21
|
|
Del B: Koncentration före dosering (dal) vid slutet av doseringsintervallet (Ctau) och maximal plasmakoncentration (Cmax) av dabrafenib och dess metabolit i kombination med trametinib
Tidsram: Dag 15 och dag 21
|
Koncentration före dos (dal) vid slutet av doseringsintervallet (Ctau) och maximal plasmakoncentration (Cmax) bedömdes för plasmadabrafenib (DAB) efter upprepad dosering av DAB administrerat i kombination med trametinib (T).
Läkemedelskoncentrationen definieras som plasmanivån av en farmaceutisk produkt mätt strax före nästa dos.
Blodprover för PK-analys av metaboliterna hydroxi-dabrafenib (GSK2285403), karboxi-dabrafenib (GSK2298683) och desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) av dabrafenib erhölls på dag 15 före dos och dag 21 före dos och vid dag 21, vid dos. 4, 6 och 8 timmar efter administrering.
|
Dag 15 och dag 21
|
|
Del B: Tmax för dabrafenib och dess metabolit i kombination med trametinib
Tidsram: Dag 15 och dag 21
|
Tmax definieras som tiden då Cmax inträffar.
Detta tmax bedömdes för plasmadabrafenib (DAB) efter upprepad dosering av dabrafenib 75 och 150 mg två gånger dagligen administrerat i kombination med trametinib.
Blodprover för PK-analys av metaboliterna hydroxi-dabrafenib (GSK2285403), karboxi-dabrafenib (GSK2298683) och desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) av dabrafenib erhölls på dag 15 före dos och dag 21 före dos och vid dag 21, vid dos. 4, 6 och 8 timmar efter administrering.
|
Dag 15 och dag 21
|
|
Del B (Analyt=GSK1120212): AUC (0-tau) bedömning av trametinib i kombination med dabrafenib
Tidsram: Dag 15 och dag 21
|
AUC (0-tau) definieras som area under koncentration-tid-kurvan från tidpunkt noll (fördos) till sista tidpunkt för kvantifierbar koncentration.
AUC (0-tau) utvärderades för plasmatrametinib efter upprepad dosering av trametinib i kombination med dabrafenib.
Blodprover för PK-analys av metaboliterna av dabrafenib togs vid dag 15 före dos och dag 21 före dos och 1, 2, 4, 6 och 8 timmar efter administrering.
|
Dag 15 och dag 21
|
|
Del B (Analyte=GSK1120212): Ctau- och Cmax-bedömningar av trametinib i kombination med dabrafenib
Tidsram: Dag 15 och dag 21
|
Koncentration före dosering (dal) vid slutet av doseringsintervallet (Ctau) och maximal plasmakoncentration (Cmax) bedömdes för plasmatrametinib efter upprepad dosering av trametinib i kombination med dabrafenib.
Blodprover för PK-analys av metaboliterna av dabrafenib togs vid dag 15 före dos eller dag 21 före dos och 1, 2, 4, 6 och 8 timmar efter administrering.
|
Dag 15 och dag 21
|
|
Del B (Analyt=GSK1120212): Tmax-bedömning av trametinib i kombination med dabrafenib
Tidsram: Dag 15 och dag 21
|
Tmax definieras som tidpunkten för förekomsten av Cmax.
PK-parametern för tmax utvärderades för plasmatrametinib efter upprepad dosering av trametinib i kombination med dabrafenib.
Blodprover för PK-analys av metaboliterna av dabrafenib togs vid dag 15 före dos eller dag 21 före dos och 1, 2, 4, 6 och 8 timmar efter administrering.
|
Dag 15 och dag 21
|
|
Del B: Antal deltagare med BRFi-naiva mutanta metastaserande melanom med det bästa övergripande svaret enligt utredarens bedömning
Tidsram: Från den första dosen av studiemedicin till det första dokumenterade beviset på ett bekräftat fullständigt eller partiellt svar (upp till cirka 8 år)
|
Bästa övergripande svar definieras som fullständigt svar (CR: försvinnandet av alla målskador.
Eventuella patologiska lymfkörtlar måste vara <10 millimeter [mm] i den korta axeln.) eller partiell respons (PR: minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskadorna, som referens, baslinjesumman av diametrar [t.ex. procentuell förändring från baslinjen]).
Deltagare med okänt eller saknat svar betraktades som icke-svarare.
För att få status som PR eller CR bör en bekräftande sjukdomsbedömning ha gjorts minst 28 dagar efter att kriterierna för svar uppfylldes.
Svaret utvärderades av en utredare enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1.
BRAFi-naiva deltagare var de med BRAF-mutationspositivt melanom som inte hade fått tidigare behandling med en BRAF-hämmare.
|
Från den första dosen av studiemedicin till det första dokumenterade beviset på ett bekräftat fullständigt eller partiellt svar (upp till cirka 8 år)
|
|
Del B: Varaktighet av svar som bedömts av utredaren hos deltagare med BRFi-naiva mutanta metastaserande melanom
Tidsram: Första dokumenterade bevis på PR eller CR tills det tidigare datumet för sjukdomsprogression eller dödsdatum på grund av någon orsak (upp till cirka 8 år)
|
Varaktighet av svar för deltagare med antingen en CR (försvinnandet av alla målskador.
Alla patologiska lymfkörtlar måste vara <10 mm i den korta axeln.) eller PR (minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskador, med baslinjesumman av diametrarna som referens [t.ex. procentuell förändring) från Baseline]) definieras som tiden från det första dokumenterade beviset på en PR eller CR till det första dokumenterade tecknet på sjukdomsprogression (PD) eller död på grund av någon orsak.
PD definieras som en ökning på minst 20 % av summan av diametrarna för målskador, med den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingen startade som referens (t.ex. procentuell förändring från nadir, där nadir definieras som den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingsstart).
Dessutom måste summan ha en absolut ökning från nadir på 5 mm.
BRAFi-naiva deltagare var de med BRAF-mutationspositivt melanom som inte hade fått tidigare behandling med en BRAF-hämmare.
|
Första dokumenterade bevis på PR eller CR tills det tidigare datumet för sjukdomsprogression eller dödsdatum på grund av någon orsak (upp till cirka 8 år)
|
|
Del B: Progressionsfri överlevnad (PFS) bedömd av utredaren hos deltagare med BRFi-naiva mutanta metastaserande melanom
Tidsram: Från datumet för den första dosen till det tidigaste datumet för sjukdomsprogression (PD) eller död på grund av någon orsak (upp till cirka 8 år)
|
PFS definieras som intervallet mellan den första dosen av studiemedicin och det tidigaste datumet för PD eller dödsfall på grund av någon orsak.
PD baserades på radiografiska eller fotografiska bevis och bedömningar gjordes av utredaren enligt RECIST, version 1.1.
PD definieras som en ökning på minst 20 % av summan av diametrarna för målskador, med den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingen startade som referens (t.ex. procentuell förändring från nadir, där nadir definieras som den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingsstart).
Dessutom måste summan ha en absolut ökning från nadir på 5 mm.
BRAFi-naiva var deltagarna med BRAF-mutationspositivt melanom som inte hade fått tidigare terapi med en BRAF-hämmare.
|
Från datumet för den första dosen till det tidigaste datumet för sjukdomsprogression (PD) eller död på grund av någon orsak (upp till cirka 8 år)
|
|
Del B: Total överlevnad (OS) hos BRAFi-naiva melanomdeltagare
Tidsram: Från datum för första dos till dödsdatum på grund av någon orsak (upp till cirka 8 år)
|
OS definieras som tidsintervallet mellan den första dosen av studieläkemedlet fram till dödsdatumet på grund av någon orsak.
För deltagarna som inte dog, censurerades den totala överlevnaden vid datumet för senaste kontakt.
|
Från datum för första dos till dödsdatum på grund av någon orsak (upp till cirka 8 år)
|
|
Del B: H-poäng före och efter dos för individuella deltagare
Tidsram: Screening och vid sjukdomsprogression (upp till cirka 8 år)
|
p-ERK och p-AKT, biomarkörer i tumörbiopsier, utvärderades för deltagare med BRAF mutant kolorektal cancer.
H-poängen, som är en sammansatt poäng som omfattar intensitet och procentandel av färgning, är en metod för att bedöma mängden protein eller fosfoprotein som finns i ett biopsiprov.
Poängen erhålls med formeln: (3 * procent av starkt färgande kärnor) + (2 * procent av måttligt färgande kärnor) + (procent av svagt färgande kärnor).
H-poängen sträcker sig från 0 till 300, med en poäng på 0 som representerar frånvaron av något av målproteinet och en H-poäng på 300 som representerar maximal färgning och intensitet av målproteinet.
|
Screening och vid sjukdomsprogression (upp till cirka 8 år)
|
|
Del C (randomiserad): Total överlevnad (OS)
Tidsram: Från datum för randomisering till datum för dödsfall på grund av någon orsak (upp till cirka 7 år)
|
OS definieras som tidsintervallet mellan datumet för randomisering till datumet för dödsfall på grund av någon orsak.
För deltagarna som inte dog, censurerades den totala överlevnaden vid datumet för senaste kontakt.
Vid beräkning av total överlevnad inkluderades dödsfall efter crossover.
|
Från datum för randomisering till datum för dödsfall på grund av någon orsak (upp till cirka 7 år)
|
|
Del C: Plasmakoncentrationer av dabrafenib och dess metaboliter
Tidsram: Dag 15, Vecka 8, Vecka 16, Vecka 24, Vecka 32, Vecka 40, Vecka 48 och Vecka 56
|
Plasmakoncentrationer av dabrafenib och dess metaboliter hydroxi-dabrafenib (GSK2285403), karboxi-dabrafenib (GSK2298683) och desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) bedömdes efter daglig dos av dabrafenib och trametinib.
|
Dag 15, Vecka 8, Vecka 16, Vecka 24, Vecka 32, Vecka 40, Vecka 48 och Vecka 56
|
|
Del C: Plasmakoncentrationer av trametinib
Tidsram: Dag 15, Vecka 8, Vecka 16, Vecka 24, Vecka 32, Vecka 40, Vecka 48 och Vecka 56
|
Plasmakoncentrationer av trametinib utvärderades efter daglig dos av dabrafenib och trametinib.
|
Dag 15, Vecka 8, Vecka 16, Vecka 24, Vecka 32, Vecka 40, Vecka 48 och Vecka 56
|
|
Del C: Oral clearance (CL/F) av Dabrafenib och Trametinib
Tidsram: Dag 15, vecka 8, vecka 16, vecka 24, vecka 32, vecka 40 och vecka 48
|
Oralt clearance (CL/F) av dabrafenib och trametinib utvärderades med hjälp av en populationsmetod.
Oral clearance (CL/F) definieras som den skenbara volymen plasma i det vaskulära utrymmet som rensas från läkemedel per tidsenhet genom processerna för metabolism och utsöndring.
För dabrafenib definieras populationen CL/F som inducerbar och icke-inducerbar CL/F.
Eftersom dabrafenib inducerar sin egen metabolism inkluderar total oral clearance vid steady state en icke-inducerad (dag 1) komponent och en inducerad komponent, som uppskattats av en populations-PK-modell.
|
Dag 15, vecka 8, vecka 16, vecka 24, vecka 32, vecka 40 och vecka 48
|
|
Del C: Oral distributionsvolym (V/F) av Dabrafenib och Trametinib
Tidsram: Dag 15, vecka 8, vecka 16, vecka 24, vecka 32, vecka 40 och vecka 48
|
Oral distributionsvolym (V/F) av dabrafenib och trametinib utvärderades med hjälp av en populationsmetod.
Oral distributionsvolym (V/F) definieras som den skenbara distributionsvolymen i det centrala facket.
|
Dag 15, vecka 8, vecka 16, vecka 24, vecka 32, vecka 40 och vecka 48
|
|
Del D: Cmax för dabrafenibmetaboliter
Tidsram: Dag 1: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar efter dos. Dag 21: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar efter dos
|
Den maximala koncentrationen (Cmax) av dabrafenibmetaboliter hydroxi-dabrafenib (GSK2285403), karboxi-dabrafenib (GSK2298683) och desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) efter enstaka och upprepade doser av DAB enbart och i kombination med trametinib och dag 211 mättes dag 211. .
|
Dag 1: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar efter dos. Dag 21: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar efter dos
|
|
Del D: Tmax för dabrafenibmetaboliter
Tidsram: Dag 1: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar efter dos. Dag 21: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar efter dos
|
Tiden till Cmax (tmax) för DAB-metaboliter hydroxi-dabrafenib (GSK2285403), karboxi-dabrafenib (GSK2298683) och desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) efter enstaka och upprepade doser av DAB enbart och i kombination med trametinib mättes dag 1 och dag kl. 21.
|
Dag 1: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar efter dos. Dag 21: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar efter dos
|
|
Del D: Area under koncentrationstidskurvan (AUC) för dabrafenibmetaboliter
Tidsram: Dag 1: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar efter dos. Dag 21: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar efter dos
|
Area under koncentration-tidskurvan (AUC) från fördos till doseringsintervall (AUC[0-tau]), från fördos till sista tidpunkt för kvantifierbar koncentration (AUC[0-tau]) och från pre- dos extrapolerad till oändlighet (AUC[0-inf]) av DAB-metaboliter hydroxi-dabrafenib (GSK2285403), karboxi-dabrafenib (GSK2298683) och desmetyl-dabrafenib (GSK2167542) efter enstaka och upprepade doser av DAB enbart och i kombination med trametinib mättes på dag 1 och dag 21.
|
Dag 1: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar efter dos. Dag 21: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar efter dos
|
|
Del D: Cmax-bedömning av trametinib
Tidsram: Dag 1: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar efter dos. Dag 21: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar efter dos
|
Cmax för trametinib efter engångsdos och upprepad dos i kombination med DAB observerades på dag 1 och dag 21.
Blodprover för PK-analys av dabrafenib togs före dos dag 1 och dag 21 före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar (endast dag 1) efter dosadministration.
Från plasmakoncentration-tidkurvan bestämdes PK-parametern tmax genom standard icke-kompartmentanalys med WinNonlin. Deltagare som fick DAB 75 mg till DAB 75 mg + Trametinib 2 mg och de som fick DAB 150 mg till DAB 150 mg + Trametinib 2 mg fick inte Trametinib förrän dag 29; därför analyserades inte Cmax hos dessa deltagare på dag 1 och 21.
|
Dag 1: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar efter dos. Dag 21: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar efter dos
|
|
Del D: Tmax-bedömning av trametinib
Tidsram: Dag 1: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar efter dos. Dag 21: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar efter dos
|
Tmax för trametinib efter engångsdos och upprepad dos i kombination med dabrafenib (DAB) observerades på dag 1 och dag 21.
Blodprover för PK-analys av dabrafenib togs före dos dag 1 och dag 21 före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar (endast dag 1) efter dosadministration.
Från plasmakoncentration-tidkurvan bestämdes PK-parametern tmax genom standard icke-kompartmentanalys med WinNonlin. Deltagare som fick DAB 75 mg till DAB 75 mg + Trametinib 2 mg och de som fick DAB 150 mg till DAB 150 mg + Trametinib 2 mg fick inte Trametinib förrän dag 29; därför analyserades inte tmax hos dessa deltagare på dag 1 och 21.
|
Dag 1: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar efter dos. Dag 21: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar efter dos
|
|
Del D: Area Under the Concentration-Time Curve Assessment of Trametinib
Tidsram: Dag 1: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar efter dos. Dag 21: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar efter dos
|
AUC(0-tau) efter engångs- och upprepad dos av enbart teametinib och i kombination med dabrafenib observerades på dag 1 och dag 21.
Blodprover för PK-analys av dabrafenib togs före dos dag 1 och dag 21 före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar (endast dag 1) efter dosadministration.
Från plasmakoncentration-tidkurvan bestämdes PK-parametern tmax genom standard icke-kompartmentanalys med WinNonlin. Deltagare som fick DAB 75 mg till DAB 75 mg + Trametinib 2 mg och de som fick DAB 150 mg till DAB 150 mg + Trametinib 2 mg fick inte Trametinib förrän dag 29; därför analyserades inte AUC(0-tau) hos dessa deltagare på dag 1 och 21.
|
Dag 1: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 24 timmar efter dos. Dag 21: före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar efter dos
|
|
Del D: Antal deltagare med det bästa övergripande svaret enligt utredarens bedömning av deltagare
Tidsram: Från datumet för den första dosen av studiemedicinen till det första dokumenterade beviset på ett bekräftat fullständigt eller partiellt svar (upp till cirka 7 år)
|
Bästa övergripande svar definieras som fullständigt svar (CR: försvinnandet av alla målskador.
Eventuella patologiska lymfkörtlar måste vara <10 millimeter [mm] i den korta axeln.) eller partiell respons (PR: minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskadorna, som referens, baslinjesumman av diametrar [t.ex. procentuell förändring från baslinjen]).
För att tilldelas status som PR eller CR bör en bekräftande sjukdomsbedömning göras minst 28 dagar efter att kriterierna för svar först uppfyllts.
Svaret utvärderades av en utredare enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1.
|
Från datumet för den första dosen av studiemedicinen till det första dokumenterade beviset på ett bekräftat fullständigt eller partiellt svar (upp till cirka 7 år)
|
|
Del D: Varaktighet för svar enligt bedömning av utredaren
Tidsram: Första dokumenterade bevis på PR eller CR fram till det tidigare datumet för sjukdomsprogression eller dödsdatum på grund av någon orsak (upp till cirka 7 år)
|
Varaktighet av svar för deltagare med antingen en CR (försvinnandet av alla målskador.
Alla patologiska lymfkörtlar måste vara <10 mm i den korta axeln.) eller PR (minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskador, med baslinjesumman av diametrarna som referens [t.ex. procentuell förändring) från Baseline]) definieras som tiden från det första dokumenterade beviset på en PR eller CR till det första dokumenterade tecknet på sjukdomsprogression (PD) eller död på grund av någon orsak.
PD definieras som en ökning på minst 20 % av summan av diametrarna för målskador, med den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingen startade som referens (t.ex. procentuell förändring från nadir, där nadir definieras som den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingsstart).
Dessutom måste summan ha en absolut ökning från nadir på 5 mm.
|
Första dokumenterade bevis på PR eller CR fram till det tidigare datumet för sjukdomsprogression eller dödsdatum på grund av någon orsak (upp till cirka 7 år)
|
|
Del D: Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt bedömning av utredaren
Tidsram: Från datumet för randomisering till det tidigaste datumet för sjukdomsprogression (PD) eller död på grund av någon orsak (upp till cirka 7 år)
|
PFS definieras som intervallet mellan datumet för randomisering och det tidigaste datumet för PD eller död på grund av någon orsak.
PD baserades på radiografiska eller fotografiska bevis och bedömningar gjordes av utredaren enligt RECIST, version 1.1.
PD definieras som en ökning på minst 20 % av summan av diametrarna för målskador, med den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingen startade som referens (t.ex. procentuell förändring från nadir, där nadir definieras som den minsta summan av diametrar som registrerats sedan behandlingsstart).
Dessutom måste summan ha en absolut ökning från nadir på 5 mm.
|
Från datumet för randomisering till det tidigaste datumet för sjukdomsprogression (PD) eller död på grund av någon orsak (upp till cirka 7 år)
|
|
Del D: Total överlevnad (OS)
Tidsram: Från datum för första dos till dödsdatum på grund av någon orsak (upp till cirka 7 år)
|
OS definieras som tidsintervallet mellan datumet för randomisering till datumet för dödsfall på grund av någon orsak.
För deltagarna som inte dog, censurerades den totala överlevnaden vid datumet för senaste kontakt.
|
Från datum för första dos till dödsdatum på grund av någon orsak (upp till cirka 7 år)
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Ibrahim N, Kudchadkar R, Burris HA 3rd, Falchook G, Algazi A, Lewis K, Long GV, Puzanov I, Lebowitz P, Singh A, Little S, Sun P, Allred A, Ouellet D, Kim KB, Patel K, Weber J. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2012 Nov 1;367(18):1694-703. doi: 10.1056/NEJMoa1210093. Epub 2012 Sep 29.
- Long GV, Grob JJ, Nathan P, Ribas A, Robert C, Schadendorf D, Lane SR, Mak C, Legenne P, Flaherty KT, Davies MA. Factors predictive of response, disease progression, and overall survival after dabrafenib and trametinib combination treatment: a pooled analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1743-1754. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30578-2. Epub 2016 Nov 16.
- Long GV, Eroglu Z, Infante J, Patel S, Daud A, Johnson DB, Gonzalez R, Kefford R, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Sharfman W, McWilliams R, Sznol M, Redhu S, Gasal E, Mookerjee B, Weber J, Flaherty KT. Long-Term Outcomes in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Who Received Dabrafenib Combined With Trametinib. J Clin Oncol. 2018 Mar 1;36(7):667-673. doi: 10.1200/JCO.2017.74.1025. Epub 2017 Oct 9.
- Long GV, Weber JS, Infante JR, Kim KB, Daud A, Gonzalez R, Sosman JA, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Kefford RF, Lawrence D, Kudchadkar R, Burris HA 3rd, Falchook GS, Algazi A, Lewis K, Puzanov I, Ibrahim N, Sun P, Cunningham E, Kline AS, Del Buono H, McDowell DO, Patel K, Flaherty KT. Overall Survival and Durable Responses in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Receiving Dabrafenib Combined With Trametinib. J Clin Oncol. 2016 Mar 10;34(8):871-8. doi: 10.1200/JCO.2015.62.9345. Epub 2016 Jan 25. Erratum In: J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37(4):355.
- Corcoran RB, Atreya CE, Falchook GS, Kwak EL, Ryan DP, Bendell JC, Hamid O, Messersmith WA, Daud A, Kurzrock R, Pierobon M, Sun P, Cunningham E, Little S, Orford K, Motwani M, Bai Y, Patel K, Venook AP, Kopetz S. Combined BRAF and MEK Inhibition With Dabrafenib and Trametinib in BRAF V600-Mutant Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4023-31. doi: 10.1200/JCO.2015.63.2471. Epub 2015 Sep 21.
- Latimer NR, Amonkar MM, Stapelkamp C, Sun P. Adjusting for confounding effects of treatment switching in a randomized phase II study of dabrafenib plus trametinib in BRAF V600+ metastatic melanoma. Melanoma Res. 2015 Dec;25(6):528-36. doi: 10.1097/CMR.0000000000000193.
- Johnson DB, Flaherty KT, Weber JS, Infante JR, Kim KB, Kefford RF, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Sharfman WH, McWilliams RR, Sznol M, Lawrence DP, Gibney GT, Burris HA 3rd, Falchook GS, Algazi A, Lewis K, Long GV, Patel K, Ibrahim N, Sun P, Little S, Cunningham E, Sosman JA, Daud A, Gonzalez R. Combined BRAF (Dabrafenib) and MEK inhibition (Trametinib) in patients with BRAFV600-mutant melanoma experiencing progression with single-agent BRAF inhibitor. J Clin Oncol. 2014 Nov 20;32(33):3697-704. doi: 10.1200/JCO.2014.57.3535. Epub 2014 Oct 6.
- Frederick DT, Salas Fragomeni RA, Schalck A, Ferreiro-Neira I, Hoff T, Cooper ZA, Haq R, Panka DJ, Kwong LN, Davies MA, Cusack JC, Flaherty KT, Fisher DE, Mier JW, Wargo JA, Sullivan RJ. Clinical profiling of BCL-2 family members in the setting of BRAF inhibition offers a rationale for targeting de novo resistance using BH3 mimetics. PLoS One. 2014 Jul 1;9(7):e101286. doi: 10.1371/journal.pone.0101286. eCollection 2014.
- Carlino MS, Gowrishankar K, Saunders CA, Pupo GM, Snoyman S, Zhang XD, Saw R, Becker TM, Kefford RF, Long GV, Rizos H. Antiproliferative effects of continued mitogen-activated protein kinase pathway inhibition following acquired resistance to BRAF and/or MEK inhibition in melanoma. Mol Cancer Ther. 2013 Jul;12(7):1332-42. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0011. Epub 2013 May 3.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (FAKTISK)
26 mars 2010
Primärt slutförande (FAKTISK)
31 maj 2012
Avslutad studie (FAKTISK)
27 februari 2018
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
12 februari 2010
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
18 februari 2010
Första postat (UPPSKATTA)
19 februari 2010
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
5 juli 2019
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
25 juni 2019
Senast verifierad
1 juni 2019
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 113220
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
OBESLUTSAM
IPD-planbeskrivning
Novartis har åtagit sig att dela med kvalificerade externa forskare, tillgång till data på patientnivå och stödjande kliniska dokument från kvalificerade studier. Dessa förfrågningar granskas och godkänns av en oberoende granskningspanel på grundval av vetenskapliga meriter. All data som tillhandahålls är anonymiserad för att respektera integriteten för patienter som har deltagit i prövningen i enlighet med gällande lagar och förordningar.
Tillgängligheten av denna testdata är enligt kriterierna och processen som beskrivs på www.clinicalstudydatarequest.com
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Ja
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .