Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Untersuchen Sie die Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von GSK2118436 und GSK1120212

25. Juni 2019 aktualisiert von: Novartis Pharmaceuticals

Eine offene Phase-I/II-Dosiseskalationsstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und klinischen Aktivität des BRAF-Inhibitors GSK2118436 in Kombination mit dem MEK-Inhibitor GSK1120212 bei Patienten mit metastasierendem Melanom mit BRAF-Mutation

Dies war eine offene Dosiseskalationsstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und klinischen Aktivität von GSK2118436 und GSK1120212 in Kombination. Diese Studie wurde in vier Teilen konzipiert. In Teil A wurde die Wirkung wiederholter Gaben von GSK1120212 auf die Pharmakokinetik der Einzeldosis GSK2118436 vor der Bewertung von Kombinationstherapien untersucht. In Teil B wurde der Bereich tolerierter Dosiskombinationen mithilfe eines Dosiseskalationsverfahrens identifiziert. In Teil C wurden verschiedene Dosiskombinationen von GSK2118436 und GSK1120212 bewertet, basierend auf den Ergebnissen der Dosiseskalationskohorten. In Teil D wurden die Pharmakokinetik und Sicherheit von GSK2118436, verabreicht als HPMC-Kapseln allein und in Kombination mit GSK1120212, bewertet.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Während Teil A erhielt eine Kohorte von Probanden eine Einzeldosis von GSK2118436 allein (Tag 1) und dann wiederholte Dosen von GSK1120212 für (Tag 2 bis Tag 15). Das Dosierungsschema von GSK1120212 war eine kontinuierliche Dosierung. Eine zweite Einzeldosis von GSK2118436 wurde am Tag 15 gleichzeitig mit GSK1120212 verabreicht. Tag 16 bis Tag 28 war eine Auswaschphase, während der keine Studienmedikation verabreicht wurde. Beginnend am 29. Tag erhielten Probanden, die sich für die Fortsetzung der Teilnahme an der Studie entschieden, Dosen mit GSK2118436. Die Dosis von GSK2118436 nach Tag 29 könnte basierend auf neuen Daten aus der erstmalig am Menschen durchgeführten Studie BRF112680 geändert werden. Die Dosis kann auf eine Dosisstufe erhöht werden, die abgeschlossen wurde und als kleiner oder gleich der maximal tolerierten Dosis in dieser Studie bestimmt wurde.

In Teil B der Studie wurden Kohorten mit steigenden Dosen aufgenommen, um eine Reihe zulässiger Dosen zu ermitteln, die in Teil C erweitert werden sollten. Die Probanden wurden in ein 3+3-Kohortendesign mit vorläufigen Dosierungen beider Medikamente aufgenommen. Die Entscheidung über die Eskalation auf die nächsten Dosisstufen von GSK1120212 und GSK2118436 wurde ferner von einem Bayes'schen logistischen Regressionsmodell geleitet. Die erste Kohorte begann mit niedrigen Dosen für beide Medikamente. Dosen bis zu 300 mg/Tag für GSK2118436 und bis zu 3 mg QD für GSK1120212 wurden untersucht. Die Anfangsdosis könnte basierend auf neuen Daten aus anderen Studien und aus Teil A gesenkt werden.

Erweiterungskohorten, die in Teil C mit Dosisniveaus von GSK2118436 und GSK1120212, wie in Teil B definiert, aufgenommen wurden. Eine der ausgewählten Dosen könnte GSK2118436 enthalten, das als Monotherapie in einer tolerierbaren Dosis (weniger als oder gleich der maximal tolerierten Dosis), die in BRF112680 bestimmt wurde, verabreicht wird. Teil C war ein randomisierter, offener Phase-II-Teil der Studie und bestand aus Expansionskohorten, die 2 bis 3 Dosisstufen von GSK2118436 und GSK1120212 in Kombination und GSK2118436 als Monotherapie untersuchten. Die Probanden wurden randomisiert den Behandlungsarmen zugeteilt, um Verträglichkeit und Sicherheit zu vergleichen. Populationspharmakokinetische Parameter, klinische Aktivität, Dauer des Ansprechens und Sicherheit von GSK2118436 und GSK1120212, oral verabreicht in Kombination, und GSK2118436 als Monotherapie wurden bewertet.

Teil D bestand aus der Bewertung der Pharmakokinetik von GSK2118436 HPMC-Kapseln, die als Monotherapie und in Kombination mit GSK1120212 verabreicht wurden. Die Pharmakokinetik von GSK2118436 wurde nach einer Einzeldosis an Tag 1 und nach wiederholter Gabe (Tag 21) bewertet und zwischen Kombinations- und Monotherapie verglichen. Die Pharmakokinetik von GSK1120212 wurde ebenfalls bewertet. Sicherheit, Verträglichkeit und klinische Aktivität wurden in 4 Dosierungskohorten bewertet. Diese Kohorten könnten um zusätzliche Sicherheitsdaten erweitert werden. Die Probanden wurden randomisiert verschiedenen Kohorten zugeteilt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

430

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australien, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Australien, 3084
        • Novartis Investigative Site
  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, Vereinigte Staaten, 33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium, Maryland, Vereinigte Staaten, 21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030-4009
        • Novartis Investigative Site

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Wichtige Einschlusskriterien:

  • In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
  • Mann oder Frau ab 18 Jahren; in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
  • BRAF-Mutations-positives Melanom oder kolorektaler Krebs; andere BRAF-Mutations-positive Tumortypen können in Betracht gezogen werden.
  • Messbare Erkrankung nach RECIST Version 1.1.
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1 für die Teile A und B. Probanden mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 2 oder weniger können mit Zustimmung des medizinischen Monitors in Teil C aufgenommen werden.
  • Stimmen Sie den Verhütungsvorschriften zu.
  • Calcium-Phosphor-Produkt weniger als 4,0 mmol2/L2.
  • Angemessene Funktion des Organsystems.

Wichtige Ausschlusskriterien:

  • Derzeit Krebstherapie erhalten (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie).
  • Teil A und Teil B: Vorherige Exposition gegenüber BRAF- oder MEK-Inhibitoren, sofern nicht vom GSK Medical Monitor genehmigt.
  • Teil C: Vorheriger Kontakt mit BRAF- oder MEK-Inhibitoren. Vorherige Krebstherapie im metastasierten Setting, mit Ausnahme von bis zu einer Chemotherapie und/oder Interleukin-2 (IL-2).
  • Teil D: Vorherige Exposition gegenüber BRAF-Inhibitoren. Für Ipilimumab ist eine Auswaschphase von 6 Wochen erforderlich.
  • Erhalten eines Prüfmedikaments gegen Krebs innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) der Verabreichung des Studienmedikaments --- mindestens 14 Tage müssen zwischen der letzten Dosis des vorherigen Prüfmedikaments gegen Krebs und der ersten Dosis vergangen sein Medikament studieren.
  • Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments oder erfordert eines dieser Medikamente während der Behandlung mit dem Studienmedikament.
  • Aktuelle Verwendung von therapeutischem Warfarin.
  • Jede größere Operation, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb der letzten 4 Wochen. Eingeschränkte Strahlentherapie innerhalb der letzten 2 Wochen.
  • Chemotherapieschemata mit verzögerter Toxizität innerhalb der letzten 4 Wochen. Kontinuierlich oder wöchentlich verabreichte Chemotherapieschemata mit begrenztem Potenzial für verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen.
  • Ungelöste Toxizität größer als National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 Grad 1 von einer früheren Krebstherapie außer Alopezie.
  • Vorgeschichte von retinalem Venenverschluss, zentraler seröser Retinopathie oder Glaukom.
  • Prädisponierende Faktoren für einen retinalen Venenverschluss, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Diabetes, unkontrollierter Hyperlipidämie und Koagulopathie.
  • Sichtbare retinale Pathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für einen retinalen Venenverschluss oder eine zentrale seröse Retinopathie angesehen wird.
  • Augeninnendruck höher als 21 mm Hg, gemessen durch Tonographie.
  • Glaukom, das innerhalb eines Monats vor Studientag 1 diagnostiziert wurde.
  • Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt.
  • Bekannter humaner Immunschwächevirus, Hepatitis B- oder Hepatitis C-Infektion.
  • Primäre Malignität des zentralen Nervensystems.
  • Unbehandelte oder symptomatische Hirnmetastasen, leptomeningeale Erkrankung oder Rückenmarkskompression. Patienten, die mehr als 1 Monat lang eine stabile Dosis von Kortikosteroiden oder 2 Wochen lang keine Kortikosteroide erhalten, können mit Genehmigung eines medizinischen Monitors aufgenommen werden. Die Probanden dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika erhalten.

  • Personen mit Hirnmetastasen sind ausgeschlossen, es sei denn

    A. Alle bekannten Läsionen müssen zuvor chirurgisch oder stereotaktisch radiochirurgisch behandelt werden, und- b. Hirnläsion(en), falls noch vorhanden, müssen als stabil bestätigt werden (d.h. keine Zunahme der Läsionsgröße) für ≥90 Tage vor der ersten Dosis in der Studie (muss mit zwei aufeinanderfolgenden MRT- oder CT-Scans mit Kontrastmittel dokumentiert werden) und c. Asymptomatisch ohne Bedarf an Kortikosteroiden für ≥ 30 Tage vor der ersten Dosis in der Studie und d. Keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva für ≥ 30 Tage vor der ersten Dosis in der Studie.

  • Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
  • Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
  • QTc-Intervall größer oder gleich 480 ms.
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stenting innerhalb der letzten 24 Wochen.
  • Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association.
  • Abnormale Herzklappenmorphologie (Probanden mit minimalen Anomalien können mit Zustimmung des medizinischen Monitors in die Studie aufgenommen werden.
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder permanenten Schrittmachern.
  • Herzmetastasen
  • Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienarzneimitteln oder Hilfsstoffen verwandt sind.
  • Schwangere oder stillende Frau.
  • Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen.
  • Unkontrollierter Diabetes, Bluthochdruck oder andere Erkrankungen, die die Bewertung der Toxizität beeinträchtigen können.
  • Patienten mit bekanntem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Armteil A
Tag 1: GSK2118436 75 mg; Tag 2 bis Tag 16: GSK1120212 2 mg; Tag 15: GSK2118436 75 mg + GSK1120212 2 mg Arzneimittelwechselwirkung
Arzneimittel: GSK2118436
GSK2118436 ist ein potenter und selektiver Inhibitor der BRAF-Kinase-Aktivität mit einer Wirkungsweise, die mit der kompetitiven Hemmung von Adenosintriphosphat übereinstimmt.
Arzneimittel: GSK1120212
GSK1120212 ist ein potenter und hochselektiver Inhibitor der MEK1/2-Aktivierung und Kinase-Aktivität.
EXPERIMENTAL: Armteil B
GSK2118436 + GSK1120212 Dosissteigerung auf eine maximal tolerierte Kombinationsdosis
Arzneimittel: GSK2118436
GSK2118436 ist ein potenter und selektiver Inhibitor der BRAF-Kinase-Aktivität mit einer Wirkungsweise, die mit der kompetitiven Hemmung von Adenosintriphosphat übereinstimmt.
EXPERIMENTAL: Armteil C
GSK2118436 + GSK1120212 Kohortenerweiterung für Sicherheit und Wirksamkeit
Arzneimittel: GSK2118436
GSK2118436 ist ein potenter und selektiver Inhibitor der BRAF-Kinase-Aktivität mit einer Wirkungsweise, die mit der kompetitiven Hemmung von Adenosintriphosphat übereinstimmt.
Arzneimittel: GSK1120212
GSK1120212 ist ein potenter und hochselektiver Inhibitor der MEK1/2-Aktivierung und Kinase-Aktivität.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Teil A: Maximale Plasmakonzentration (Cmax) einer Einzeldosis von Dabrafenib, verabreicht allein und in Kombination mit Trametnib
Zeitfenster: Tag 15
Blutproben für die PK-Analyse von Dabrafenib und seinen Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib (GSK2285403), Carboxy-Dabrafenib (GSK2298683) und Desmethyl-Dabrafenib (GSK2167542) wurden vor der Einnahme und bei 1, 2, 3, 4, 6, 8 entnommen , 10 und 24 Stunden nach der Verabreichung von Dabrafenib. Aus der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve wurde der PK-Parameter Cmax durch Standardanalyse ohne Kompartiment unter Verwendung von WinNonlin bestimmt. Cmax-Daten werden als geometrische Mittelwerte der kleinsten Quadrate angegeben.
Tag 15
Teil A: AUC (0-t) und AUC (0-inf) von Dabrafenib und seinen Metaboliten
Zeitfenster: Tag 15
Blutproben für die PK-Analyse von Dabrafenib und seinen Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib (GSK2285403), Carboxy-Dabrafenib (GSK2298683) und Desmethyl-Dabrafenib (GSK2167542) wurden vor der Einnahme und nach 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Verabreichung von Dabrafenib. Die AUC ist definiert als die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Dabrafenib als Maß für die Arzneimittelexposition. AUC (0-inf) ist definiert als die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null (vor der Dosis) extrapoliert bis unendlich. AUC (0-t) ist definiert als Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null (vor der Dosis) bis zum letzten Zeitpunkt der quantifizierbaren Konzentration. Das Datum wird als geometrisches Mittel der kleinsten Quadrate angegeben.
Tag 15
Teil B: Anzahl der Teilnehmer mit einem unerwünschten Ereignis (AE) oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignis (SAE)
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 8 Jahre)
Ein UE ist definiert als jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptoms oder einer Krankheit (neu oder verschlimmert), die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist. Ein SUE ist definiert als ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, das bei jeder Dosis zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erfordert, zu einer Behinderung/Unfähigkeit führt, eine angeborene Anomalie/ein Geburtsfehler ist oder ein Ereignis von ist mögliche arzneimittelinduzierte Leberschädigung.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 8 Jahre)
Teil B: Anzahl der Teilnehmer mit einer Änderung des Toxizitätsgrades im schlimmsten Fall gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 8 Jahre)
Die klinisch-chemischen Parameter wurden gemäß den Common Terminology Criteria Criteria for Adverse Events (CTCAE) der National Cancer Institutes (NCI), Version 4.0, zusammengefasst. Grad 1, mild; Grad 2, moderat; Grad 3 (G3), schwer; Grad 4 (G4), lebensbedrohlich oder behindernd; Klasse 5, Tod. Es werden nur Daten für die Parameter präsentiert, bei denen ein Anstieg auf Grad 3 oder Grad 4 aufgetreten ist. Bei Teilnehmern mit fehlender Baseline-Note wurde eine Baseline-Note von 0 angenommen. Alle Erhöhungen waren eine Erhöhung der Note gegenüber der Baseline. Nur beschreibende Analyse.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 8 Jahre)
Teil B: Anzahl der Teilnehmer mit einer Chemistry-Änderung im schlimmsten Fall von der Grundlinie in Bezug auf den Normalbereich
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 8 Jahre)
Bei klinisch-chemischen Parametern, die nicht gemäß den NCI-CTCAE-Kriterien eingestuft wurden, wurden Änderungen oberhalb (Hoch) und unterhalb (Niedrig) des Normalbereichs bewertet. Bei Teilnehmern mit fehlender Baseline wurde davon ausgegangen, dass sie sich im normalen Bereich befinden. Die Teilnehmer wurden doppelt gezählt, wenn das Thema "Abnahme auf Niedrig" und Zunahme auf Hoch" während der Post-Baseline-Periode war. Nur beschreibende Analyse.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 8 Jahre)
Teil B: Anzahl der Teilnehmer mit einer Änderung des Hämatologie-Toxizitätsgrades im schlimmsten Fall gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 8 Jahre)
Hämatologische Parameter wurden gemäß den Common Terminology Criteria Criteria for Adverse Events (CTCAE) der National Cancer Institutes (NCI), Version 4.0, zusammengefasst. Grad 1, mild; Grad 2, moderat; Grad 3 (G3), schwer; Grad 4 (G4), lebensbedrohlich oder behindernd; Klasse 5, Tod. Es werden nur Daten für die Parameter präsentiert, bei denen ein Anstieg auf Grad 3 oder Grad 4 aufgetreten ist. Bei Teilnehmern mit fehlender Baseline-Note wurde eine Baseline-Note von 0 angenommen. Alle Erhöhungen waren eine Erhöhung der Note gegenüber der Baseline. Nur beschreibende Analyse.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 8 Jahre)
Teil B: Anzahl der Teilnehmer mit hämatologischer Veränderung im ungünstigsten Fall gegenüber dem Ausgangswert in Bezug auf den Normalbereich
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 8 Jahre)
Bei hämatologischen Parametern, die nicht gemäß den NCI-CTCAE-Kriterien eingestuft wurden, wurden Veränderungen oberhalb (Hoch) und unterhalb (Niedrig) des Normalbereichs bewertet. Bei Teilnehmern mit fehlender Baseline wurde davon ausgegangen, dass sie sich im normalen Bereich befinden. Die Teilnehmer wurden doppelt gezählt, wenn das Thema "Abnahme auf Niedrig" und Zunahme auf Hoch" während der Post-Baseline-Periode war. Nur beschreibende Analyse.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 8 Jahre)
Teil B: Anzahl der Teilnehmer mit der angegebenen Worst-Case-Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei Herzfrequenz und Blutdruck
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 8 Jahre)
Blutdruck und Herzfrequenz wurden gemäß NCI CTCAE-Grad, Version 4.0, zusammengefasst. Grad 1, mild; Grad 2, moderat; Grad 3 (G3), schwer; Grad 4 (G4), lebensbedrohlich oder behindernd; Klasse 5, Tod. Es werden nur Daten für die Parameter präsentiert, bei denen ein Anstieg auf G3 oder G4 aufgetreten ist. Die Blutdruckmessung umfasste den systolischen Blutdruck (SBP, Millimeter Quecksilbersäule [mmHg]) und den diastolischen Blutdruck (DBP). Die Herzfrequenz ist das Maß für Herzschläge pro Minute (bpm). Änderungen der Herzfrequenz, entweder Abnahme auf < 60 bpm, Änderung auf normal oder keine Änderung oder Anstieg auf > 100 bpm, werden dargestellt.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 8 Jahre)
Teil C (randomisiert): Anzahl der Teilnehmer mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom mit dem besten Gesamtansprechen, wie vom Prüfarzt beurteilt
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum ersten dokumentierten Nachweis eines bestätigten vollständigen Ansprechens oder partiellen Ansprechens (bis zu ungefähr 7 Jahren)
Das beste Gesamtansprechen ist definiert als vollständiges Ansprechen (CR: das Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten müssen < 10 Millimeter [mm] in der kurzen Achse sein.) oder partielles Ansprechen (PR: mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Baseline-Summe als Referenz genommen wird Durchmesser [z. B. prozentuale Änderung gegenüber der Grundlinie]). Teilnehmer mit unbekannten oder fehlenden Antworten wurden als Non-Responder betrachtet. Um den Status PR oder CR zu erhalten, sollte mindestens 28 Tage, nachdem die Kriterien für das Ansprechen erstmals erfüllt wurden, eine bestätigende Beurteilung der Erkrankung durchgeführt worden sein. Das Ansprechen wurde von einem Prüfarzt gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1, bewertet.
Von der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum ersten dokumentierten Nachweis eines bestätigten vollständigen Ansprechens oder partiellen Ansprechens (bis zu ungefähr 7 Jahren)
Teil C (randomisiert): Anzahl der Teilnehmer mit metastasierendem Melanom mit BRAF-Mutation und bestem Gesamtansprechen, bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum ersten dokumentierten Nachweis eines bestätigten vollständigen Ansprechens oder partiellen Ansprechens (bis zu etwa 19 Monate)
Das beste Gesamtansprechen ist definiert als vollständiges Ansprechen (CR: das Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten müssen < 10 mm in der kurzen Achse sein.) oder partielles Ansprechen (PR: mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Baseline-Summe der Durchmesser [z. , prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert]). Teilnehmer mit unbekannten oder fehlenden Antworten wurden als Non-Responder betrachtet. Um den Status PR oder CR zu erhalten, sollte mindestens 28 Tage, nachdem die Kriterien für das Ansprechen erstmals erfüllt wurden, eine bestätigende Beurteilung der Erkrankung durchgeführt worden sein. Das Ansprechen wurde vom BICR gemäß RECIST, Version 1.1, ausgewertet.
Von der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum ersten dokumentierten Nachweis eines bestätigten vollständigen Ansprechens oder partiellen Ansprechens (bis zu etwa 19 Monate)
Teil C (Crossover): Anzahl der Teilnehmer mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom mit dem besten Gesamtansprechen, wie vom Prüfarzt beurteilt
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum ersten dokumentierten Nachweis eines bestätigten vollständigen Ansprechens oder partiellen Ansprechens (bis zu ungefähr 7 Jahren)
Das beste Gesamtansprechen ist definiert als vollständiges Ansprechen (CR: das Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten müssen < 10 mm in der kurzen Achse sein.) oder partielles Ansprechen (PR: mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Baseline-Summe der Durchmesser [z. , prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert]). Teilnehmer mit unbekannten oder fehlenden Antworten wurden als Non-Responder betrachtet. Um den Status PR oder CR zu erhalten, sollte mindestens 28 Tage, nachdem die Kriterien für das Ansprechen erstmals erfüllt wurden, eine bestätigende Beurteilung der Erkrankung durchgeführt worden sein. Das Ansprechen wurde von einem Prüfarzt gemäß RECIST, Version 1.1, bewertet.
Von der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum ersten dokumentierten Nachweis eines bestätigten vollständigen Ansprechens oder partiellen Ansprechens (bis zu ungefähr 7 Jahren)
Teil C (randomisiert): Progressionsfreies Überleben (PFS) wie vom Prüfarzt beurteilt
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis zum frühesten Datum der Krankheitsprogression (PD) oder des Todes aus jeglicher Ursache (bis zu etwa 7 Jahre)
PFS ist definiert als das Intervall zwischen dem Datum der Randomisierung und dem frühesten Datum der PD oder des Todes jeglicher Ursache. Die PD basierte auf röntgenologischen oder fotografischen Beweisen, und die Beurteilungen wurden vom Prüfarzt gemäß RECIST, Version 1.1, vorgenommen. PD ist definiert als eine Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 %, wobei als Referenz die kleinste Summe der seit Beginn der Behandlung aufgezeichneten Durchmesser verwendet wird (z. B. prozentuale Änderung gegenüber dem Nadir, wobei der Nadir als der kleinste definiert ist Summe der gemessenen Durchmesser seit Behandlungsbeginn). Außerdem muss die Summe einen absoluten Anstieg vom Nadir von 5 mm aufweisen. Teilnehmer, die vor dem Datum der dokumentierten Ereignisse eine Krebstherapie erhalten hatten, wurden bei der letzten angemessenen Beurteilung vor Beginn der Therapie zensiert. Wenn der Teilnehmer kein dokumentiertes Ereignisdatum hatte, wurden PFS und Überleben zum Datum der letzten angemessenen Bewertung zensiert.
Vom Datum der Randomisierung bis zum frühesten Datum der Krankheitsprogression (PD) oder des Todes aus jeglicher Ursache (bis zu etwa 7 Jahre)
Teil C (Crossover): Progressionsfreies Überleben (PFS) wie vom Prüfarzt beurteilt
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum frühesten Zeitpunkt der Krankheitsprogression (PD) oder des Todes aus jedweder Ursache (bis zu ungefähr 7 Jahren)
PFS ist definiert als das Intervall zwischen der ersten Dosis der Studienmedikation und dem frühesten Datum von PD oder Tod aus irgendeinem Grund. Die PD basierte auf röntgenologischen oder fotografischen Beweisen, und die Beurteilungen wurden vom Prüfarzt gemäß RECIST, Version 1.1, vorgenommen. PD ist definiert als eine Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 %, wobei als Referenz die kleinste Summe der seit Beginn der Behandlung aufgezeichneten Durchmesser verwendet wird (z. B. prozentuale Änderung gegenüber dem Nadir, wobei der Nadir als der kleinste definiert ist Summe der gemessenen Durchmesser seit Behandlungsbeginn). Außerdem muss die Summe einen absoluten Anstieg vom Nadir von 5 mm aufweisen. Die Teilnehmer erhielten eine Krebstherapie vor dem Datum der dokumentierten Ereignisse und wurden bei der letzten angemessenen Bewertung vor Beginn der Therapie zensiert. Wenn der Teilnehmer kein dokumentiertes Ereignisdatum hatte, wurden PFS und Überleben zum Datum der letzten angemessenen Bewertung zensiert.
Von der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum frühesten Zeitpunkt der Krankheitsprogression (PD) oder des Todes aus jedweder Ursache (bis zu ungefähr 7 Jahren)
Teil C (randomisiert): Progressionsfreies Überleben (PFS) wie vom Blinded Independent Central Review (BICR) bewertet
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis zum frühesten Datum der Krankheitsprogression (PD) oder des Todes aus jeglicher Ursache (bis zu etwa 19 Monate)
PFS ist definiert als das Intervall zwischen dem Datum der Randomisierung und dem frühesten Datum der PD oder des Todes jeglicher Ursache. Die PD basierte auf Röntgen- oder Fotobeweisen, und die Bewertungen wurden vom BICR gemäß RECIST, Version 1.1, vorgenommen. PD ist definiert als eine Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 %, wobei als Referenz die kleinste Summe der seit Beginn der Behandlung aufgezeichneten Durchmesser verwendet wird (z. B. prozentuale Änderung gegenüber dem Nadir, wobei der Nadir als der kleinste definiert ist Summe der gemessenen Durchmesser seit Behandlungsbeginn). Außerdem muss die Summe einen absoluten Anstieg vom Nadir von 5 mm aufweisen. Teilnehmer, die vor dem Datum der dokumentierten Ereignisse eine Krebstherapie erhalten hatten, wurden bei der letzten angemessenen Beurteilung vor Beginn der Therapie zensiert. Wenn der Teilnehmer kein dokumentiertes Ereignisdatum hatte, wurden PFS und Überleben zum Datum der letzten angemessenen Bewertung zensiert
Vom Datum der Randomisierung bis zum frühesten Datum der Krankheitsprogression (PD) oder des Todes aus jeglicher Ursache (bis zu etwa 19 Monate)
Teil C (randomisiert): Dauer des Ansprechens gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt und Blinded Independent Central Review (BICR)
Zeitfenster: Erster dokumentierter Nachweis von PR oder CR bis zum Datum des ersten dokumentierten Anzeichens einer Krankheitsprogression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache (bis zu ungefähr 19 Monaten)
Dauer des Ansprechens für Teilnehmer mit entweder einer CR (das Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten müssen < 10 mm in der kurzen Achse sein.) oder PR (mindestens eine 30 %ige Verringerung der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei als Referenz die Baseline-Summe der Durchmesser genommen wird [z. B. prozentuale Veränderung from Baseline]) ist definiert als die Zeit vom ersten dokumentierten Nachweis einer PR oder CR bis zum ersten dokumentierten Anzeichen einer Krankheitsprogression (PD) oder des Todes jeglicher Ursache. PD ist definiert als eine Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 %, wobei als Referenz die kleinste Summe der seit Beginn der Behandlung aufgezeichneten Durchmesser verwendet wird (z. B. prozentuale Änderung gegenüber dem Nadir, wobei der Nadir als der kleinste definiert ist Summe der gemessenen Durchmesser seit Behandlungsbeginn). Außerdem muss die Summe einen absoluten Anstieg vom Nadir von 5 mm aufweisen.
Erster dokumentierter Nachweis von PR oder CR bis zum Datum des ersten dokumentierten Anzeichens einer Krankheitsprogression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache (bis zu ungefähr 19 Monaten)
Teil C (randomisiert): Anzahl der Teilnehmer mit einem unerwünschten Ereignis (AE) oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignis (SAE)
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Ein UE ist definiert als jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptoms oder einer Krankheit (neu oder verschlimmert), die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist. Ein SAE ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, das bei jeder Dosis zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erfordert, zu einer Behinderung/Unfähigkeit führt, eine angeborene Anomalie/ein Geburtsfehler ist oder ein Ereignis eines möglichen Medikaments ist -induzierte Leberschädigung.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Teil C (randomisiert): Anzahl der Teilnehmer mit einer Änderung des Toxizitätsgrades im schlimmsten Fall gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Die klinisch-chemischen Parameter wurden gemäß den Common Terminology Criteria Criteria for Adverse Events (CTCAE) der National Cancer Institutes (NCI), Version 4.0, zusammengefasst. Grad 1, mild; Grad 2, moderat; Grad 3 (G3), schwer; Grad 4 (G4), lebensbedrohlich oder behindernd; Klasse 5, Tod. Es werden nur Daten für die Parameter präsentiert, bei denen ein Anstieg auf Grad 3 oder Grad 4 aufgetreten ist. Bei Teilnehmern mit fehlender Baseline-Note wurde eine Baseline-Note von 0 angenommen. Alle Erhöhungen waren eine Erhöhung der Note gegenüber der Baseline. Nur beschreibende Analyse.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Teil C (randomisiert): Anzahl der Teilnehmer mit einer Chemistry-Änderung im schlimmsten Fall vom Ausgangswert in Bezug auf den Normalbereich
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Bei klinisch-chemischen Parametern, die nicht gemäß den NCI-CTCAE-Kriterien eingestuft wurden, wurden Änderungen oberhalb (Hoch) und unterhalb (Niedrig) des Normalbereichs bewertet. Bei Teilnehmern mit fehlender Baseline wurde davon ausgegangen, dass sie sich im normalen Bereich befinden. Die Teilnehmer wurden doppelt gezählt, wenn das Thema "Abnahme auf Niedrig" und Zunahme auf Hoch" während der Post-Baseline-Periode war. Nur beschreibende Analyse.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Teil C (randomisiert): Anzahl der Teilnehmer mit einer Änderung des Hämatologie-Toxizitätsgrades im schlimmsten Fall gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Hämatologische Parameter wurden gemäß dem CTCAE-Grad, Version 4.0, der National Cancer Institutes (NCI) zusammengefasst. Grad 1, mild; Grad 2, moderat; Grad 3, schwer; Grad 4, lebensbedrohlich oder behindernd; Klasse 5, Tod. Es werden nur Daten für die Parameter präsentiert, bei denen eine Erhöhung Grad 3 oder Grad 4 aufgetreten ist. Bei Teilnehmern mit fehlender Baseline-Note wurde eine Baseline-Note von 0 angenommen. Alle Erhöhungen waren eine Erhöhung der Note gegenüber der Baseline. Nur beschreibende Analyse.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Teil C (randomisiert): Anzahl der Teilnehmer mit hämatologischer Veränderung im ungünstigsten Fall gegenüber dem Ausgangswert in Bezug auf den Normalbereich
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Bei hämatologischen Parametern, die nicht gemäß den NCI-CTCAE-Kriterien eingestuft wurden, wurden Veränderungen oberhalb (Hoch) und unterhalb (Niedrig) des Normalbereichs bewertet. Bei Teilnehmern mit fehlender Baseline wurde davon ausgegangen, dass sie sich im normalen Bereich befinden. Die Teilnehmer wurden doppelt gezählt, wenn das Thema "Abnahme auf Niedrig" und Zunahme auf Hoch" während der Post-Baseline-Periode war. Nur beschreibende Analyse.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Teil C (randomisiert): Anzahl der Teilnehmer mit der angegebenen Worst-Case-Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei Herzfrequenz und Blutdruck
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Die Blutdruckwerte wurden gemäß dem CTCAE-Grad des National Cancer Institute (NCI), Version 4.0, zusammengefasst. Grad 1, mild; Grad 2, moderat; Grad 3 (G3), schwer; Grad 4 (G4), lebensbedrohlich oder behindernd; Klasse 5, Tod. Es werden nur Daten für die Parameter präsentiert, bei denen ein Anstieg auf G3 oder G4 aufgetreten ist Die Druckmessung umfasste den systolischen Blutdruck (BP, Millimeter Quecksilbersäule [mmHg]) und den diastolischen Blutdruck (DBP). Die Worst-Case-Änderung gegenüber dem Ausgangswert wurde als Post-Baseline-Wert minus dem Baseline-Wert berechnet. Herzfrequenz ist das Maß für Herzschläge pro Minute (bpm). Änderungen der Herzfrequenz, entweder Abnahme auf < 60 bpm, Änderung auf normal oder keine Änderung oder Anstieg auf > 100 bpm, werden dargestellt.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Teil D (Analyt=GSK2118436): Maximale Plasmakonzentration (Cmax) einer einzelnen und wiederholten Dosis von Dabrafenib allein und in Kombination mit Trametinib
Zeitfenster: Tag 1 und Tag 21
Der PK-Parameter Cmax wurde bewertet. Blutproben für die PK-Analyse von Dabrafenib wurden an Tag 1 und Tag 21 vor der Dosisgabe sowie nach 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden (24 Stunden nur an Tag 1) entnommen ) Verabreichung nach der Dosis. Aus der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve wurde der PK-Parameter tmax durch Standardanalyse ohne Kompartiment unter Verwendung von WinNonlin bestimmt. Cmax-Daten werden als geometrische Mittelwerte der kleinsten Quadrate angegeben.
Tag 1 und Tag 21
Teil D (Analyt=GSK2118436): Tmax einer einzelnen und wiederholten Dosis von Dabrafenib allein und in Kombination mit Trametinib
Zeitfenster: Tag 1 und Tag 21
tmax ist als Zeitpunkt des Auftretens von Cmax definiert. Blutproben für die PK-Analyse von Dabrafenib wurden an Tag 1 und Tag 21 vor der Einnahme sowie 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden (nur 24 Stunden an Tag 1) nach der Einnahme entnommen -Dosierung. Aus der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve wurde der PK-Parameter tmax durch Standardanalyse ohne Kompartiment unter Verwendung von WinNonlin bestimmt.
Tag 1 und Tag 21
Teil D (Analyt=GSK2118436): AUC (0-tau) und AUC (0-inf) von Einzel- und Wiederholungsdosen von Dabrafenib allein und in Kombination mit Trametinib
Zeitfenster: Tag 1 und Tag 21
Die PK-Parameter wurden für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null (vor der Dosis) bis zum letzten Zeitpunkt der quantifizierbaren Konzentration AUC (0-tau) bestimmt und vom Zeitpunkt Null (vor der Dosis) extrapoliert auf unendliche Zeit AUC (0-tau). inf). Blutproben für die PK-Analyse der Metaboliten von Dabrafenib wurden an Tag 1 und Tag 21 vor der Einnahme sowie nach 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden (24 Stunden nur an Tag 1) entnommen ) Verabreichung nach der Dosis.
Tag 1 und Tag 21
Teil D: Anzahl der Teilnehmer mit einem unerwünschten Ereignis (AE) oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignis (SAE)
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Ein UE ist definiert als jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptoms oder einer Krankheit (neu oder verschlimmert), die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist. Ein SAE ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, das bei jeder Dosis zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erfordert, zu einer Behinderung/Unfähigkeit führt, eine angeborene Anomalie/einen Geburtsfehler darstellt oder ein Ereignis für ein mögliches Medikament darstellt -induzierte Leberschädigung.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Teil D: Anzahl der Teilnehmer mit einer Änderung des Toxizitätsgrades im schlimmsten Fall gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Die klinisch-chemischen Parameter wurden gemäß den Common Terminology Criteria Criteria for Adverse Events (CTCAE) der National Cancer Institutes (NCI), Version 4.0, zusammengefasst. Grad 1, mild; Grad 2, moderat; Grad 3 (G3), schwer; Grad 4 (G4), lebensbedrohlich oder behindernd; Klasse 5, Tod. Es werden nur Daten für die Parameter präsentiert, bei denen ein Anstieg auf Grad 3 oder Grad 4 aufgetreten ist. Bei Teilnehmern mit fehlender Baseline-Note wurde eine Baseline-Note von 0 angenommen. Alle Erhöhungen waren eine Erhöhung der Note gegenüber der Baseline. Nur beschreibende Analyse.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Teil D: Anzahl der Teilnehmer mit einer Chemistry-Änderung im schlimmsten Fall von der Grundlinie in Bezug auf den Normalbereich
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Bei klinisch-chemischen Parametern, die nicht gemäß den NCI-CTCAE-Kriterien eingestuft wurden, wurden Änderungen oberhalb (Hoch) und unterhalb (Niedrig) des Normalbereichs bewertet. Bei Teilnehmern mit fehlender Baseline wurde davon ausgegangen, dass sie sich im normalen Bereich befinden. Die Teilnehmer wurden doppelt gezählt, wenn das Thema "Abnahme auf Niedrig" und Zunahme auf Hoch" während der Post-Baseline-Periode war. Nur beschreibende Analyse.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Teil D: Anzahl der Teilnehmer mit einer Änderung des Hämatologie-Toxizitätsgrades im schlimmsten Fall gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Hämatologische Parameter wurden gemäß den Common Terminology Criteria Criteria for Adverse Events (CTCAE) der National Cancer Institutes (NCI), Version 4.0, zusammengefasst. Grad 1, mild; Grad 2, moderat; Grad 3 (G3), schwer; Grad 4 (G4), lebensbedrohlich oder behindernd; Klasse 5, Tod. Es werden nur Daten für die Parameter präsentiert, bei denen ein Anstieg auf Grad 3 oder Grad 4 aufgetreten ist. Bei Teilnehmern mit fehlender Baseline-Note wurde eine Baseline-Note von 0 angenommen. Alle Erhöhungen waren eine Erhöhung der Note gegenüber der Baseline. Nur beschreibende Analyse.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Teil D: Anzahl der Teilnehmer mit Worst-Case-Änderung der Hämatologie gegenüber dem Ausgangswert in Bezug auf den Normalbereich
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Bei hämatologischen Parametern, die nicht gemäß den NCI-CTCAE-Kriterien eingestuft wurden, wurden Veränderungen oberhalb (Hoch) und unterhalb (Niedrig) des Normalbereichs bewertet. Bei Teilnehmern mit fehlender Baseline wurde davon ausgegangen, dass sie sich im normalen Bereich befinden. Die Teilnehmer wurden doppelt gezählt, wenn das Thema "Abnahme auf Niedrig" und Zunahme auf Hoch" während der Post-Baseline-Periode war. Nur beschreibende Analyse.
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Teil D: Anzahl der Teilnehmer mit der angegebenen Worst-Case-Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei Herzfrequenz und Blutdruck
Zeitfenster: Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)
Die Blutdruckwerte wurden gemäß dem CTCAE-Grad des National Cancer Institute (NCI), Version 4.0, zusammengefasst. Grad 1, mild; Grad 2, moderat; Grad 3 (G3), schwer; Grad 4 (G4), lebensbedrohlich oder behindernd; Klasse 5, Tod. Es werden nur Daten für die Parameter präsentiert, bei denen ein Anstieg auf G3 oder G4 aufgetreten ist Die Druckmessung umfasste den systolischen Blutdruck (BP, Millimeter Quecksilbersäule [mmHg]) und den diastolischen Blutdruck (DBP). Die Worst-Case-Änderung gegenüber dem Ausgangswert wurde als Post-Baseline-Wert minus dem Baseline-Wert berechnet. Die Herzfrequenz ist das Maß für Herzschläge pro Minute (bpm). Änderungen der Herzfrequenz, entweder Abnahme auf < 60 bpm, Änderung auf normal oder keine Änderung oder Anstieg auf > 100 bpm, werden dargestellt
Von der Baseline (Tag 1) bis zum Follow-up-Besuch (bis ca. 7 Jahre)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Teil A: Steady-State-Konzentration von Trametinib bei gleichzeitiger Gabe von Dabrafenib
Zeitfenster: Tag 15 und Tag 16
Die Steady-State-Plasmakonzentration (Css) von Trametinib bei gleichzeitiger Gabe von Dabrafenib wurde an Tag 15 und Tag 16 bestimmt. Im Steady State ist die verabreichte Arzneimittelmenge (in einem bestimmten Zeitraum) gleich der ausgeschiedenen Arzneimittelmenge.
Tag 15 und Tag 16
Teil B: AUC [0-tau] von Dabrafenib (DAB) und seinem Metaboliten in Kombination mit Trametinib
Zeitfenster: Tag 15 und Tag 21
Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null (Vordosis) bis zum letzten Zeitpunkt der quantifizierbaren Konzentration (AUC [0-tau]) wurde bewertet. Blutproben für die PK-Analyse von Dabrafenib und seinen Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib (GSK2285403), Carboxy-Dabrafenib (GSK2298683) und Desmethyl-Dabrafenib (GSK2167542) wurden an Tag 15 vor der Verabreichung und an Tag 21 vor der Verabreichung sowie am 1. und 2. Tag entnommen , 4, 6 und 8 Stunden nach Verabreichung der Dosis.
Tag 15 und Tag 21
Teil B: Konzentration vor der Dosis (Talkonzentration) am Ende des Dosierungsintervalls (Ctau) und maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Dabrafenib und seinem Metaboliten in Kombination mit Trametinib
Zeitfenster: Tag 15 und Tag 21
Für Plasma-Dabrafenib (DAB) wurden nach wiederholter Gabe von DAB in Kombination mit Trametinib (T) die Prädosis-(Tal-)Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls (Ctau) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) bestimmt. Die Talkonzentration ist definiert als der Plasmaspiegel eines Arzneimittels, gemessen kurz vor der nächsten Dosis. Blutproben für die PK-Analyse der Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib (GSK2285403), Carboxy-Dabrafenib (GSK2298683) und Desmethyl-Dabrafenib (GSK2167542) von Dabrafenib wurden an Tag 15 vor der Verabreichung und an Tag 21 vor der Verabreichung sowie am 1., 2. 4, 6 und 8 Stunden nach Verabreichung der Dosis.
Tag 15 und Tag 21
Teil B: Tmax von Dabrafenib und seinem Metaboliten in Kombination mit Trametinib
Zeitfenster: Tag 15 und Tag 21
Tmax ist als Zeitpunkt des Auftretens von Cmax definiert. Tha tmax wurde für Plasma-Dabrafenib (DAB) nach wiederholter Gabe von Dabrafenib 75 und 150 mg zweimal täglich, verabreicht in Kombination mit Trametinib, bestimmt. Blutproben für die PK-Analyse der Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib (GSK2285403), Carboxy-Dabrafenib (GSK2298683) und Desmethyl-Dabrafenib (GSK2167542) von Dabrafenib wurden an Tag 15 vor der Verabreichung und an Tag 21 vor der Verabreichung sowie am 1., 2. 4, 6 und 8 Stunden nach Verabreichung der Dosis.
Tag 15 und Tag 21
Teil B (Analyt=GSK1120212): AUC (0-tau)-Beurteilung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib
Zeitfenster: Tag 15 und Tag 21
AUC (0-tau) ist definiert als Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null (vor der Dosis) bis zum letzten Zeitpunkt der quantifizierbaren Konzentration. Die AUC (0-tau) wurde für Trametinib im Plasma nach wiederholter Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bestimmt. Blutproben für die PK-Analyse der Metaboliten von Dabrafenib wurden an Tag 15 vor der Verabreichung und an Tag 21 vor der Verabreichung sowie 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung entnommen.
Tag 15 und Tag 21
Teil B (Analyt=GSK1120212): Ctau- und Cmax-Bewertungen von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib
Zeitfenster: Tag 15 und Tag 21
Die Plasmakonzentration von Trametinib vor der Einnahme (Talspiegel) am Ende des Dosierungsintervalls (Ctau) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wurden nach wiederholter Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bestimmt. Blutproben für die PK-Analyse der Metaboliten von Dabrafenib wurden an Tag 15 vor der Dosis oder an Tag 21 vor der Dosis und 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung entnommen.
Tag 15 und Tag 21
Teil B (Analyt=GSK1120212): Tmax-Bewertung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib
Zeitfenster: Tag 15 und Tag 21
Tmax ist als Zeitpunkt des Auftretens von Cmax definiert. Der PK-Parameter für tmax wurde für Trametinib im Plasma nach wiederholter Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bestimmt. Blutproben für die PK-Analyse der Metaboliten von Dabrafenib wurden an Tag 15 vor der Dosis oder an Tag 21 vor der Dosis und 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung entnommen.
Tag 15 und Tag 21
Teil B: Anzahl der Teilnehmer mit BRAFi-naivem mutiertem metastasiertem Melanom mit dem besten Gesamtansprechen, wie vom Prüfarzt bewertet
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum ersten dokumentierten Nachweis eines bestätigten vollständigen Ansprechens oder partiellen Ansprechens (bis zu etwa 8 Jahren)
Das beste Gesamtansprechen ist definiert als vollständiges Ansprechen (CR: das Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten müssen < 10 Millimeter [mm] in der kurzen Achse sein.) oder partielle Remission (PR: mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Baseline-Summe als Referenz genommen wird Durchmesser [z. B. prozentuale Änderung gegenüber der Grundlinie]). Teilnehmer mit unbekannter oder fehlender Antwort wurden als Non-Responder betrachtet. Um den Status PR oder CR zu erhalten, sollte mindestens 28 Tage, nachdem die Kriterien für das Ansprechen erstmals erfüllt wurden, eine bestätigende Beurteilung der Erkrankung durchgeführt worden sein. Das Ansprechen wurde von einem Prüfarzt gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1, bewertet. BRAFi-naive Teilnehmer waren diejenigen mit BRAF-Mutation-positivem Melanom, die zuvor keine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor erhalten hatten.
Von der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum ersten dokumentierten Nachweis eines bestätigten vollständigen Ansprechens oder partiellen Ansprechens (bis zu etwa 8 Jahren)
Teil B: Dauer des Ansprechens, wie vom Prüfarzt bei Teilnehmern mit BRAFi-naivem mutiertem metastasiertem Melanom beurteilt
Zeitfenster: Erster dokumentierter Nachweis von PR oder CR bis zum Datum der Krankheitsprogression oder dem Datum des Todes aus jeglicher Ursache (bis zu ca. 8 Jahren)
Dauer des Ansprechens für Teilnehmer mit entweder einer CR (das Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten müssen < 10 mm in der kurzen Achse sein.) oder PR (mindestens eine 30 %ige Verringerung der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei als Referenz die Baseline-Summe der Durchmesser genommen wird [z. B. prozentuale Veränderung from Baseline]) ist definiert als die Zeit vom ersten dokumentierten Nachweis einer PR oder CR bis zum ersten dokumentierten Anzeichen einer Krankheitsprogression (PD) oder des Todes jeglicher Ursache. PD ist definiert als eine Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 %, wobei als Referenz die kleinste Summe der seit Beginn der Behandlung aufgezeichneten Durchmesser verwendet wird (z. B. prozentuale Änderung gegenüber dem Nadir, wobei der Nadir als der kleinste definiert ist Summe der gemessenen Durchmesser seit Behandlungsbeginn). Außerdem muss die Summe einen absoluten Anstieg vom Nadir von 5 mm aufweisen. BRAFi-naive Teilnehmer waren diejenigen mit BRAF-Mutation-positivem Melanom, die zuvor keine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor erhalten hatten.
Erster dokumentierter Nachweis von PR oder CR bis zum Datum der Krankheitsprogression oder dem Datum des Todes aus jeglicher Ursache (bis zu ca. 8 Jahren)
Teil B: Progressionsfreies Überleben (PFS) nach Einschätzung des Prüfarztes bei Teilnehmern mit BRAFi-naivem mutiertem metastasierendem Melanom
Zeitfenster: Vom Datum der ersten Dosis bis zum frühesten Datum der Krankheitsprogression (PD) oder des Todes aus jeglicher Ursache (bis zu ungefähr 8 Jahren)
PFS ist definiert als das Intervall zwischen der ersten Dosis der Studienmedikation und dem frühesten Datum von PD oder Tod aus irgendeinem Grund. Die PD basierte auf röntgenologischen oder fotografischen Beweisen, und die Beurteilungen wurden vom Prüfarzt gemäß RECIST, Version 1.1, vorgenommen. PD ist definiert als eine Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 %, wobei als Referenz die kleinste Summe der seit Beginn der Behandlung aufgezeichneten Durchmesser verwendet wird (z. B. prozentuale Änderung gegenüber dem Nadir, wobei der Nadir als der kleinste definiert ist Summe der gemessenen Durchmesser seit Behandlungsbeginn). Außerdem muss die Summe einen absoluten Anstieg vom Nadir von 5 mm aufweisen. BRAFi-naiv waren die Teilnehmer mit BRAF-Mutation-positivem Melanom, die keine vorherige Therapie mit einem BRAF-Inhibitor erhalten hatten.
Vom Datum der ersten Dosis bis zum frühesten Datum der Krankheitsprogression (PD) oder des Todes aus jeglicher Ursache (bis zu ungefähr 8 Jahren)
Teil B: Gesamtüberleben (OS) bei BRAFi-naiven Melanom-Teilnehmern
Zeitfenster: Ab dem Datum der ersten Dosis bis zum Todesdatum jeglicher Ursache (bis zu ungefähr 8 Jahren)
Das OS ist definiert als das Zeitintervall zwischen der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Tod aus irgendeinem Grund. Für die nicht verstorbenen Teilnehmer wurde das Gesamtüberleben zum Datum des letzten Kontakts zensiert.
Ab dem Datum der ersten Dosis bis zum Todesdatum jeglicher Ursache (bis zu ungefähr 8 Jahren)
Teil B: H-Scores vor und nach der Dosis für einzelne Teilnehmer
Zeitfenster: Screening und bei Krankheitsprogression (bis ca. 8 Jahre)
p-ERK und p-AKT, Biomarker in Tumorbiopsien, wurden bei Teilnehmern mit Darmkrebs mit BRAF-Mutation untersucht. Der H-Score, ein zusammengesetzter Score, der die Intensität und den Prozentsatz der Färbung umfasst, ist eine Methode zur Beurteilung der Menge an Protein oder Phosphoprotein, die in einer Biopsieprobe vorhanden ist. Die Bewertung wird durch die Formel erhalten: (3 * Prozentsatz stark färbender Kerne) + (2 * Prozentsatz mäßig färbender Kerne) + (Prozentsatz schwach färbender Kerne). Der H-Score reicht von 0 bis 300, wobei ein Score von 0 das Fehlen eines beliebigen Zielproteins darstellt und ein H-Score von 300 die maximale Färbung und Intensität des Zielproteins darstellt.
Screening und bei Krankheitsprogression (bis ca. 8 Jahre)
Teil C (randomisiert): Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis zum Todesdatum aus jeglicher Ursache (bis zu ungefähr 7 Jahren)
Das OS ist definiert als das Zeitintervall zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des Todes jeglicher Ursache. Für die nicht verstorbenen Teilnehmer wurde das Gesamtüberleben zum Datum des letzten Kontakts zensiert. Bei der Berechnung des Gesamtüberlebens wurden Todesfälle nach Crossover berücksichtigt.
Vom Datum der Randomisierung bis zum Todesdatum aus jeglicher Ursache (bis zu ungefähr 7 Jahren)
Teil C: Plasmakonzentrationen von Dabrafenib und seinen Metaboliten
Zeitfenster: Tag 15, Woche 8, Woche 16, Woche 24, Woche 32, Woche 40, Woche 48 und Woche 56
Die Plasmakonzentrationen von Dabrafenib und seinen Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib (GSK2285403), Carboxy-Dabrafenib (GSK2298683) und Desmethyl-Dabrafenib (GSK2167542) wurden nach täglicher Gabe von Dabrafenib und Trametinib bestimmt.
Tag 15, Woche 8, Woche 16, Woche 24, Woche 32, Woche 40, Woche 48 und Woche 56
Teil C: Plasmakonzentrationen von Trametinib
Zeitfenster: Tag 15, Woche 8, Woche 16, Woche 24, Woche 32, Woche 40, Woche 48 und Woche 56
Die Plasmakonzentrationen von Trametinib wurden nach täglicher Gabe von Dabrafenib und Trametinib bestimmt.
Tag 15, Woche 8, Woche 16, Woche 24, Woche 32, Woche 40, Woche 48 und Woche 56
Teil C: Orale Clearance (CL/F) von Dabrafenib und Trametinib
Zeitfenster: Tag 15, Woche 8, Woche 16, Woche 24, Woche 32, Woche 40 und Woche 48
Die orale Clearance (CL/F) von Dabrafenib und Trametinib wurde anhand eines Populationsansatzes bewertet. Die orale Clearance (CL/F) ist definiert als das scheinbare Plasmavolumen im vaskulären Kompartiment, das pro Zeiteinheit durch Metabolisierungs- und Ausscheidungsvorgänge vom Arzneimittel befreit wird. Für Dabrafenib ist Populations-CL/F als induzierbare und nicht-induzierbare CL/F definiert. Da Dabrafenib seinen eigenen Metabolismus induziert, umfasst die orale Gesamtclearance im Steady State eine nicht-induzierte (Tag 1) Komponente und eine induzierte Komponente, wie durch ein Populations-PK-Modell geschätzt.
Tag 15, Woche 8, Woche 16, Woche 24, Woche 32, Woche 40 und Woche 48
Teil C: Orales Verteilungsvolumen (V/F) von Dabrafenib und Trametinib
Zeitfenster: Tag 15, Woche 8, Woche 16, Woche 24, Woche 32, Woche 40 und Woche 48
Das orale Verteilungsvolumen (V/F) von Dabrafenib und Trametinib wurde anhand eines Populationsansatzes beurteilt. Das orale Verteilungsvolumen (V/F) ist definiert als das scheinbare Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment.
Tag 15, Woche 8, Woche 16, Woche 24, Woche 32, Woche 40 und Woche 48
Teil D: Cmax von Dabrafenib-Metaboliten
Zeitfenster: Tag 1: vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe. Tag 21: vor der Dosis und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis
Die maximale Konzentration (Cmax) der Dabrafenib-Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib (GSK2285403), Carboxy-Dabrafenib (GSK2298683) und Desmethyl-Dabrafenib (GSK2167542) nach einmaliger und wiederholter Gabe von DAB allein und in Kombination mit Trametinib wurde an Tag 1 und Tag 21 gemessen .
Tag 1: vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe. Tag 21: vor der Dosis und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis
Teil D: Tmax von Dabrafenib-Metaboliten
Zeitfenster: Tag 1: vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe. Tag 21: vor der Dosis und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis
Die Zeit bis zur Cmax (tmax) der DAB-Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib (GSK2285403), Carboxy-Dabrafenib (GSK2298683) und Desmethyl-Dabrafenib (GSK2167542) nach einmaliger und wiederholter Gabe von DAB allein und in Kombination mit Trametinib wurde an Tag 1 und Tag gemessen 21.
Tag 1: vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe. Tag 21: vor der Dosis und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis
Teil D: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Dabrafenib-Metaboliten
Zeitfenster: Tag 1: vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe. Tag 21: vor der Dosis und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von vor der Einnahme bis zum Dosierungsintervall (AUC[0-tau]), von vor der Einnahme bis zum letzten Zeitpunkt der quantifizierbaren Konzentration (AUC[0-tau]) und von vor- Die auf unendlich extrapolierte Dosis (AUC[0-inf]) der DAB-Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib (GSK2285403), Carboxy-Dabrafenib (GSK2298683) und Desmethyl-Dabrafenib (GSK2167542) wurde nach einmaliger und wiederholter Gabe von DAB allein und in Kombination mit Trametinib gemessen an Tag 1 und Tag 21.
Tag 1: vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe. Tag 21: vor der Dosis und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis
Teil D: Cmax-Bewertung von Trametinib
Zeitfenster: Tag 1: vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe. Tag 21: vor der Dosis und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis
Cmax von Trametinib nach einmaliger und wiederholter Gabe in Kombination mit DAB wurde an Tag 1 und Tag 21 beobachtet. Blutproben für die PK-Analyse von Dabrafenib wurden an Tag 1 und Tag 21 vor der Dosisgabe sowie 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden (nur Tag 1) nach der Einnahme entnommen. Dosis Verabreichung. Aus der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve wurde der PK-Parameter tmax durch Standardanalyse ohne Kompartimentierung unter Verwendung von WinNonlin bestimmt. Teilnehmer, die DAB 75 mg bis DAB 75 mg + Trametinib 2 mg erhielten, und diejenigen, die DAB 150 mg bis DAB 150 mg + Trametinib 2 mg erhielten erhielt Trametinib bis Tag 29 nicht; Daher wurde Cmax bei diesen Teilnehmern an den Tagen 1 und 21 nicht analysiert.
Tag 1: vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe. Tag 21: vor der Dosis und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis
Teil D: Tmax-Bewertung von Trametinib
Zeitfenster: Tag 1: vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe. Tag 21: vor der Dosis und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis
Die tmax von Trametinib nach einmaliger und wiederholter Gabe in Kombination mit Dabrafenib (DAB) wurde an Tag 1 und Tag 21 beobachtet. Blutproben für die PK-Analyse von Dabrafenib wurden an Tag 1 und Tag 21 vor der Dosisgabe sowie 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden (nur Tag 1) nach der Einnahme entnommen. Dosis Verabreichung. Aus der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve wurde der PK-Parameter tmax durch Standardanalyse ohne Kompartimentierung unter Verwendung von WinNonlin bestimmt. Teilnehmer, die DAB 75 mg bis DAB 75 mg + Trametinib 2 mg erhielten, und diejenigen, die DAB 150 mg bis DAB 150 mg + Trametinib 2 mg erhielten erhielt Trametinib bis Tag 29 nicht; daher wurde tmax bei diesen Teilnehmern an den Tagen 1 und 21 nicht analysiert.
Tag 1: vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe. Tag 21: vor der Dosis und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis
Teil D: Bereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurven-Bewertung von Trametinib
Zeitfenster: Tag 1: vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe. Tag 21: vor der Dosis und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis
Die AUC(0-tau) nach einmaliger und wiederholter Gabe von Teametinib allein und in Kombination mit Dabrafenib wurde an Tag 1 und Tag 21 beobachtet. Blutproben für die PK-Analyse von Dabrafenib wurden an Tag 1 und Tag 21 vor der Dosisgabe sowie 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden (nur Tag 1) nach der Einnahme entnommen. Dosis Verabreichung. Aus der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve wurde der PK-Parameter tmax durch Standardanalyse ohne Kompartimentierung unter Verwendung von WinNonlin bestimmt. Teilnehmer, die DAB 75 mg bis DAB 75 mg + Trametinib 2 mg erhielten, und diejenigen, die DAB 150 mg bis DAB 150 mg + Trametinib 2 mg erhielten erhielt Trametinib bis Tag 29 nicht; daher wurde die AUC(0-tau) bei diesen Teilnehmern an den Tagen 1 und 21 nicht analysiert.
Tag 1: vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe. Tag 21: vor der Dosis und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis
Teil D: Anzahl der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen, wie vom Prüfarzt bei den Teilnehmern bewertet
Zeitfenster: Vom Datum der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum ersten dokumentierten Nachweis eines bestätigten vollständigen Ansprechens oder partiellen Ansprechens (bis zu etwa 7 Jahre)
Das beste Gesamtansprechen ist definiert als vollständiges Ansprechen (CR: das Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten müssen < 10 Millimeter [mm] in der kurzen Achse sein.) oder partielle Remission (PR: mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Baseline-Summe als Referenz genommen wird Durchmesser [z. B. prozentuale Änderung gegenüber der Grundlinie]). Um den Status PR oder CR zu erhalten, sollte mindestens 28 Tage, nachdem die Kriterien für das Ansprechen erstmals erfüllt wurden, eine bestätigende Beurteilung der Erkrankung durchgeführt werden. Das Ansprechen wurde von einem Prüfarzt gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1, bewertet.
Vom Datum der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum ersten dokumentierten Nachweis eines bestätigten vollständigen Ansprechens oder partiellen Ansprechens (bis zu etwa 7 Jahre)
Teil D: Dauer des Ansprechens, wie vom Ermittler beurteilt
Zeitfenster: Erster dokumentierter Nachweis von PR oder CR bis zum Datum der Krankheitsprogression oder dem Datum des Todes aus jedweder Ursache (bis zu ungefähr 7 Jahren)
Dauer des Ansprechens für Teilnehmer mit entweder einer CR (das Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten müssen < 10 mm in der kurzen Achse sein.) oder PR (mindestens eine 30 %ige Verringerung der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei als Referenz die Baseline-Summe der Durchmesser genommen wird [z. B. prozentuale Veränderung from Baseline]) ist definiert als die Zeit vom ersten dokumentierten Nachweis einer PR oder CR bis zum ersten dokumentierten Anzeichen einer Krankheitsprogression (PD) oder des Todes jeglicher Ursache. PD ist definiert als eine Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 %, wobei als Referenz die kleinste Summe der seit Beginn der Behandlung aufgezeichneten Durchmesser verwendet wird (z. B. prozentuale Änderung gegenüber dem Nadir, wobei der Nadir als der kleinste definiert ist Summe der gemessenen Durchmesser seit Behandlungsbeginn). Außerdem muss die Summe einen absoluten Anstieg vom Nadir von 5 mm aufweisen.
Erster dokumentierter Nachweis von PR oder CR bis zum Datum der Krankheitsprogression oder dem Datum des Todes aus jedweder Ursache (bis zu ungefähr 7 Jahren)
Teil D: Progressionsfreies Überleben (PFS) wie vom Prüfarzt beurteilt
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis zum frühesten Datum der Krankheitsprogression (PD) oder des Todes aus jeglicher Ursache (bis zu etwa 7 Jahre)
PFS ist definiert als das Intervall zwischen dem Datum der Randomisierung und dem frühesten Datum der PD oder des Todes jeglicher Ursache. Die PD basierte auf röntgenologischen oder fotografischen Beweisen, und die Beurteilungen wurden vom Prüfarzt gemäß RECIST, Version 1.1, vorgenommen. PD ist definiert als eine Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 %, wobei als Referenz die kleinste Summe der seit Beginn der Behandlung aufgezeichneten Durchmesser verwendet wird (z. B. prozentuale Änderung gegenüber dem Nadir, wobei der Nadir als der kleinste definiert ist Summe der gemessenen Durchmesser seit Behandlungsbeginn). Außerdem muss die Summe einen absoluten Anstieg vom Nadir von 5 mm aufweisen.
Vom Datum der Randomisierung bis zum frühesten Datum der Krankheitsprogression (PD) oder des Todes aus jeglicher Ursache (bis zu etwa 7 Jahre)
Teil D: Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Ab dem Datum der ersten Dosis bis zum Todesdatum jeglicher Ursache (bis zu ungefähr 7 Jahren)
Das OS ist definiert als das Zeitintervall zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des Todes jeglicher Ursache. Für die nicht verstorbenen Teilnehmer wurde das Gesamtüberleben zum Datum des letzten Kontakts zensiert.
Ab dem Datum der ersten Dosis bis zum Todesdatum jeglicher Ursache (bis zu ungefähr 7 Jahren)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

26. März 2010

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

31. Mai 2012

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

27. Februar 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. Februar 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. Februar 2010

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

19. Februar 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

5. Juli 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

25. Juni 2019

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 113220

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

UNENTSCHIEDEN

Beschreibung des IPD-Plans

Novartis engagiert sich für den Austausch mit qualifizierten externen Forschern, den Zugang zu Daten auf Patientenebene und unterstützende klinische Dokumente aus geeigneten Studien. Diese Anträge werden von einem unabhängigen Gutachtergremium auf der Grundlage wissenschaftlicher Verdienste geprüft und genehmigt. Alle bereitgestellten Daten werden anonymisiert, um die Privatsphäre der Patienten zu respektieren, die gemäß den geltenden Gesetzen und Vorschriften an der Studie teilgenommen haben.

Diese Studiendatenverfügbarkeit entspricht den Kriterien und dem Verfahren, die auf www.clinicalstudydatarequest.com beschrieben sind

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur GSK2118436

Suchen Sie nach ähnlichen Studien

Sponsoren und Mitarbeiter

Krankheiten

Drogeninterventionen

CROs by country

CROs in Qatar

Bedingungen

Seltene Krankheiten

Drogeninterventionen

Nahrungsergänzungsmittel

Sponsor / Mitarbeiter

Standorte

3
Abonnieren